ADXS11-001 Высокая доза ВПЧ+ Рак шейки матки

В этом открытом многоцентровом исследовании фазы 1 с увеличением дозы участники с персистирующей, метастатической или рецидивирующей карциномой шейки матки, которым не удалась традиционная терапия, получали аксалимоген филолисбак каждые 3 недели в повторяющихся 12-недельных циклах лечения. Аксалимоген филолисбак вводили внутривенно (в/в) в первый день 1, 4, 7 и 10 недель каждого цикла. Участники получали профилактический курс, который завершался перед каждой инфузией аксалимогена филолисбака для смягчения и управления потенциальными иммунными реакциями, наблюдаемыми при введении иммунотерапии. Схема предварительной профилактики включала коммерчески доступные антигистаминные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), противорвотные средства, антагонисты гистаминовых H2-рецепторов и внутривенную гидратацию. Дополнительные дозы НПВП и противорвотное введение вводили после первоначального введения в день 1 и день 2, по усмотрению исследователя.

Участники прошли 7-дневный курс пероральной антибиотикотерапии, начиная примерно через 72 часа (день 4) после каждого введения аксалимогена филолисбака. Антибиотикотерапия состояла из таблеток триметоприма (80 мг)/сульфаметоксазола (400 мг) (Бактрим) или таблеток триметоприма (160 мг)/сульфаметоксазола (800 мг) (Бактрим ДС), вводимых 3 раза в течение 7 дней подряд, или ампициллина по 500 мг 4. раз в день в течение 7 дней подряд для участников с аллергией на сульфаниламид.

Дозы аксалимогена филолисбака должны были повышаться/деэскалироваться стандартным способом 3 + 3, начиная с 5x10^9 КОЕ до максимального уровня дозы 1x10^10 КОЕ. Подлежали лечению группы доз по 3 участника в каждой. Все решения относительно повышения/снижения дозы принимались спонсором после консультации с исследователями. При отсутствии дозолимитирующей токсичности (ДЛТ), оцененной в течение первых 28 дней цикла 1, дозу следовало повысить до следующего уровня дозы для следующих 3 участников. Если ДЛТ наблюдался у 1 из 3 участников, еще 3 участника должны были лечиться той же дозой. Если ДЛТ наблюдалась у 2 из 6 участников, то этот уровень дозы считался максимально переносимой дозой (MTD), а предыдущий уровень дозы выбирался в качестве рекомендуемой дозы фазы 2 (RP2D). Конкретные гематологические и негематологические критерии ДЛТ были проспективно определены в протоколе. RP2D должен был быть выбран на основании наблюдаемой частоты DLT <33%.

Дополнительные участники должны были быть включены в расширенную группу, чтобы позволить примерно 15 участникам получить лечение на этом уровне дозы.

Циклы лечения повторялись на уровне RP2D (или меньше) для отдельного участника до тех пор, пока не был достигнут критерий прекращения лечения. Критерии прекращения лечения включали документально подтвержденное прогрессирование заболевания, непереносимые побочные эффекты, которые не разрешились снижением дозы или изменением премедикации, или участник завершил 1 цикл лечения после наблюдения полного ответа (ПОЛ по RECIST 1.1 и полный иммунозависимый ответ [irCR] по irRECIST). Участники, у которых наблюдался ДЛТ во время этапа исследования с увеличением дозы или наблюдались события, соответствующие определению ДЛТ, как описано в протоколе, в любом последующем цикле лечения, должны были быть прекращены от исследуемого лечения. Однако, если у участника, у которого наблюдался ДЛТ, наблюдался значительный ответ на аксалимоген филолисбак, участник мог получить последующее лечение аксалимогеном филолисбаком в более низкой дозе после обсуждения и соглашения между исследователем и спонсором.

Эффективность оценивали путем визуализации опухоли в конце каждого цикла. Безопасность оценивалась путем анализа нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, изменений при физическом обследовании, показателей жизненно важных функций и клинических лабораторных отклонений. Все виды токсичности были оценены с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) 4.03.

После периода исследуемого лечения все участники должны были участвовать в 3-летнем периоде наблюдения за Lm, который включал 6-месячный курс антибиотиков, который должен был быть начат через 72 часа после завершения лечения или сразу после прекращения исследования и мониторинга (общий анализ крови общий анализ крови], комплексная метаболическая панель и посев крови для выявления Lm) каждые 3 месяца (±2 недели).