ADXS11-001 Højdosis HPV+ livmoderhalskræft

I dette fase 1, åbne multicenter dosis-eskaleringsstudie, modtog deltagere med vedvarende, metastatisk eller tilbagevendende karcinom i livmoderhalsen, som fejlede konventionel behandling, axalimogen filolisbac hver 3. uge i gentagne 12-ugers behandlingscyklusser. Axalimogen filolisbac blev administreret intravenøst ​​(IV) på dag 1 i uge 1, 4, 7 og 10 i hver cyklus. Deltagerne modtog et profylaktisk regime, der blev afsluttet før hver axalimogen filolisbac-infusion for at afbøde og håndtere potentielle immunresponser set med immunterapiadministration. Forbehandlingsprofylakseregimet omfattede kommercielt tilgængelige antihistaminer, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), antiemetika, histamin H2-receptorantagonister og IV-hydrering. Yderligere NSAID-doser og antiemetisk administration blev givet efter initial administration på dag 1 og dag 2 efter investigatorens skøn.

Deltagerne modtog et 7-dages kursus med oral antibiotikabehandling, der startede cirka 72 timer (dag 4) efter hver administration af axalimogene filolisbac. Antibiotisk behandling bestod af trimethoprim (80 mg)/sulfamethoxazol (400 mg) tabletter (Bactrim) eller trimethoprim (160 mg)/sulfamethoxazol (800 mg) tabletter (Bactrim DS), administreret 3 gange i løbet af de 7 på hinanden følgende dage eller ampicillin 500 mg 4 gange dagligt i 7 sammenhængende dage for deltagere med sulfaallergi.

Axalimogene filolisbac-doser skulle eskaleres/de-eskaleres på standard 3 + 3-måden, begyndende med 5x10^9 cfu til et maksimalt dosisniveau på 1x10^10 cfu. Dosiskohorter på hver 3 deltagere skulle behandles. Alle beslutninger vedrørende dosiseskalering/deeskalering blev truffet af sponsor i samråd med efterforskere. I fravær af dosisbegrænsende toksicitet (DLT) vurderet i løbet af de første 28 dage i cyklus 1, skulle dosen eskaleres til næste dosisniveau for de næste 3 deltagere. Hvis DLT blev set hos 1 ud af 3 deltagere, skulle yderligere 3 deltagere behandles med den samme dosis. Hvis DLT blev set hos 2 ud af 6 deltagere, blev dette dosisniveau betragtet som den maksimale tolererede dosis (MTD), og det tidligere dosisniveau blev valgt som den anbefalede fase 2-dosis (RP2D). Specifikke hæmatologiske og ikke-hæmatologiske DLT-kriterier blev prospektivt defineret i protokollen. RP2D skulle vælges baseret på en observeret DLT-rate på <33 %.

Yderligere deltagere skulle tilmeldes en ekspansionskohorte for at tillade cirka 15 deltagere at blive behandlet på det dosisniveau.

Behandlingscyklusser blev gentaget ved RP2D (eller mindre) for en individuel deltager, indtil et seponeringskriterium var opfyldt. Seponeringskriterier omfattede dokumenteret sygdomsprogression, utålelige bivirkninger, der ikke blev løst med dosisreduktion eller ændring i præmedicinering, eller deltageren gennemførte 1 behandlingscyklus efter observation af komplet respons (CR pr. RECIST 1.1 og immunrelateret fuldstændigt respons [irCR] pr. irRECIST). Deltagere, der oplevede en DLT under dosis-eskaleringsdelen af ​​undersøgelsen eller oplevede hændelser, der opfylder definitionen af ​​en DLT som beskrevet i protokollen i enhver efterfølgende behandlingscyklus, skulle afbrydes fra undersøgelsesbehandlingen. Men hvis en deltager, der oplevede en DLT, viste signifikant respons på axalimogen filolisbac, kunne deltageren modtage efterfølgende axalimogen filolisbac-behandling på et lavere dosisniveau efter diskussion og aftale mellem investigator og sponsor.

Effektiviteten blev vurderet ved tumorbilleddannelse ved slutningen af ​​hver cyklus. Sikkerheden blev vurderet ved at analysere behandlingsrelaterede bivirkninger (AE'er), ændringer i fysiske undersøgelser, målinger af vitale tegn og abnormiteter i kliniske laboratorier. Alle toksiciteter blev klassificeret ved brug af Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03.

Efter undersøgelsesbehandlingsperioden skulle alle deltagere deltage i en 3-årig Lm-overvågningsperiode, der omfattede en 6-måneders antibiotikakur, der skulle påbegyndes 72 timer efter afslutning af behandlingen eller umiddelbart efter afbrydelse af undersøgelsen og monitorering (komplet blodtælling [ CBC], omfattende metabolisk panel og blodkulturer til påvisning af Lm) hver 3. måned (±2 uger).