Farmakokinetika, bezpečnost a snášenlivost vortioxetinu při normální funkci jater nebo těžkém poškození jater

Kritéria pro zařazení:

Všeobecné:

1. Podle názoru zkoušejícího je účastník schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je.
2. Účastník nebo případně jeho právně přijatelný zástupce podepíše a datuje písemný formulář informovaného souhlasu a jakékoli požadované oprávnění k ochraně soukromí před zahájením jakýchkoli studijních postupů.
3. Je ve věku 18 až 75 let včetně, v době informovaného souhlasu a první studijní dávky léku.
4. Váží alespoň 50 kg a má index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 19 a 38 kg/m^2, včetně screeningu.
5. Mužský účastník, který je nesterilizovaný a sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, souhlasí s používáním adekvátní antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu po celou dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce.
6. Účastnice ve fertilním věku, která je sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, souhlasí s rutinním používáním adekvátní antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu po celou dobu trvání studie.
7. Má klidový puls a srdeční frekvenci (podle elektrokardiogramu [EKG]) mezi 51 a 100 tepy za minutu (bpm), včetně. Pro zdravé účastníky v dobré fyzické kondici a ve věku 18 až 45 let včetně je spodní hranice 45 tepů za minutu.

8. Má negativní výsledek při screeningu na okultní krvácení ve stolici.

   Zdraví účastníci (normální funkce jater):

9. Účastník je podle názoru zkoušejícího v dobrém zdravotním stavu, jak bylo zjištěno na základě fyzikálního vyšetření před studiem, anamnézy, vitálních funkcí, EKG a výsledků biochemických, hematologických a sérologických testů krve a analýzy moči.

   Účastníci s těžkou poruchou funkce jater:

10. Byl klasifikován jako s těžkým jaterním poškozením, jak je definováno klasifikačním systémem Child-Pugh.
11. Má záznamy o případu prokazující stabilní biochemii podle posouzení zkoušejícího před screeningem.
12. Má záznamy o případu prokazující fyzické příznaky v souladu s klinickou diagnózou jaterního poškození (např. pevnost jater při palpaci, zvětšení sleziny, pavoučí angiomy, palmární erytém, hypertrofie příušních žláz, atrofie varlat, ascites, gynekomastie).
13. U účastníků s jaterní encefalopatií stav podle názoru zkoušejícího nenarušuje schopnost účastníka poskytnout odpovídající informovaný souhlas. (Účastníci, kteří mají těžkou encefalopatii, obdrží skóre 3 nebo 4. Skóre odráží stupeň encefalopatie mimo léčbu. To bude zdokumentováno ve zdroji.)

Kritéria vyloučení:

Všeobecné:

1. Dostal jakoukoli zkoumanou sloučeninu během 45 dnů před první dávkou studovaného léku.
2. V předchozí klinické studii nebo jako terapeutické činidlo dostával vortioxetin (Lu AA21004).
3. Je nejbližším rodinným příslušníkem, zaměstnancem pracoviště studie nebo je v závislém vztahu se zaměstnancem pracoviště, který se podílí na provádění této studie (např. manžel/manželka, rodič, dítě, sourozenec) nebo může souhlasit pod nátlakem.
4. Obdržel nebo daroval více než 400 ml krve nebo krevních produktů během 45 dnů před začátkem studie nebo plánoval darovat krev během studie.
5. Má v anamnéze hypersenzitivitu nebo alergie na vortioxetin nebo příbuzné sloučeniny se stejným mechanismem účinku včetně jakýchkoli souvisejících pomocných látek.
6. Má v anamnéze nebo přítomnost žaludečních nebo duodenálních ulcerací, gastritidy, nedávného poranění hlavy nebo jakéhokoli jiného traumatu do 1 týdne od screeningu, rozsáhlé ekchymózy, hemoptýzu, krvácení z dásní, hematemezu, opakované nebo významné krvácení z nosu, periorbitální hematom, sítnici odchlípení, menoragie, hematurie nebo meléna.
7. Měl akutní, klinicky významné onemocnění během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
8. Má v anamnéze operaci břicha (kromě laparoskopické cholecystektomie nebo nekomplikované apendektomie), hrudní nebo neperiferní vaskulární operaci během 6 měsíců před studijní medikací.
9. Má v anamnéze rakovinu, jinou než bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže stadia 1, která nebyla v remisi po dobu nejméně 5 let před první dávkou studovaného léku.
10. Užil jakékoli léky, doplňky nebo potravinové produkty kromě těch, které jsou povoleny pro účastníky s poruchou funkce jater nebo které společnost Takeda schválí případ od případu.
11. Pokud je žena, účastnice je těhotná nebo kojí nebo zamýšlí otěhotnět před, během nebo do 30 dnů po účasti v této studii; nebo mají v úmyslu darovat vajíčka během takového časového období.
12. Pokud jde o muže, má účastník v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo po dobu 30 dnů poté.
13. Má špatný periferní žilní přístup.
14. Má hladinu kreatininu v séru vyšší než 1,5 mg/dl při screeningu nebo v den -1 (check-in).
15. Má aktivní stadium 3 nebo 4 encefalopatie.
16. Má diastolický krevní tlak >100 mm Hg nebo systolický krevní tlak >160 mm Hg (vleže na zádech) při screeningu nebo v den -1.
17. Má ortostatický krevní tlak ≥25 mm Hg (na základě rozdílu mezi systolickým krevním tlakem vleže a vestoje [1 minuta]) při screeningu nebo 1. den.
18. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience.
19. Má pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B.
20. Korigovaný QT interval účastníka (QTc, Bazettova korekce) je >450 milisekund (ms) pro muže a >470 ms pro ženy při Screeningu nebo Check-in, jak je přečteno na výtisku EKG a hodnoceno zkoušejícím.
21. Má v anamnéze nebo klinické projevy závažného onemocnění, jako je renální insuficience, hematologické, plicní, kardiovaskulární, gastrointestinální, neurologické, revmatologické, urologické, imunologické, infekční poruchy, poruchy kůže a podkožní tkáně nebo psychiatrické poruchy nebo poruchy nálady (včetně jakéhokoli předchozího pokusu o sebevraždu) . U účastníků s poruchou funkce jater nejsou vyloučeny dříve známé stavy spojené s onemocněním jater.
22. V běžném životě intenzivně cvičí, to znamená maratonský běh, triatlon, fyzické sporty na soutěžní úrovni atd.
23. Odpovídá kladně na jakékoli otázky týkající se sebevražedných myšlenek a/nebo sebevražedného chování během podávání Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) [7-9] při screeningu.
24. Není ochoten nebo schopen dodržovat protokol nebo plánované schůzky.
25. Není schopen porozumět verbální a/nebo písemné angličtině nebo jinému jazyku, pro který je k dispozici ověřený překlad schváleného informovaného souhlasu.
26. Je nepravděpodobné, že by účastník podle názoru zkoušejícího dodržoval protokol klinického hodnocení, nebo je považován za nevhodného z jakéhokoli jiného důvodu.

27. Má v anamnéze zneužívání drog (definované jako jakékoli užívání nelegálních drog) nebo v anamnéze zneužívání alkoholu (definované jako pravidelná nebo denní konzumace více než 2 alkoholových jednotek denně) během 1 roku před screeningovou návštěvou (1 jednotka = 250 ml piva nebo 20 ml lihoviny nebo 1 sklenice [118 ml] vína). Účastníkům s těžkou jaterní dysfunkcí, kteří mají pozitivní test na moči kvůli užívání léků na předpis, bude povolena účast, pokud to schválí hlavní zkoušející a lékař sponzora.

    Zdraví účastníci (normální funkce jater):

28. Má jakékoli klinicky významné abnormální nálezy v anamnéze, fyzikálním vyšetření, EKG nebo klinických laboratorních testech, které podle názoru zkoušejícího znemožňují účast ve studii.
29. Má jaterní a/nebo endokrinní poruchu.
30. Má pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru hepatitidy C.
31. Má hladinu alanintransaminázy nebo aspartáttransaminázy vyšší než 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) při screeningu nebo v den -1 (check-in), aktivní onemocnění jater, aktivní onemocnění žlučníku nebo žloutenku.
32. Má predispozici ke snadné tvorbě modřin nebo krvácení, anémii, trombocytopenii nebo známou anamnézu nebo anamnézu poruch krvácení (včetně Von Willebrandovy choroby nebo hemofilie A a B) u příbuzného prvního stupně.

33. Má pozitivní test na skrytou krev ve stolici.

    Účastníci s těžkou poruchou funkce jater:

34. Má klinicky významné laboratorní abnormality s výjimkou parametrů ovlivněných poruchou funkce jater.
35. Má jakékoli závažné onemocnění s výjimkou kontrolované hypertenze nebo diabetu a problémů spojených s primární diagnózou jaterního poškození nebo jiných onemocnění, které schválí hlavní zkoušející a lékař sponzora.
36. Má klinickou exacerbaci onemocnění jater (tj. bolest břicha, nauzeu, zvracení, anorexii nebo horečku) během 2 týdnů před podáním studovaného léku.
37. Má klinicky prokazatelný, masivní, napjatý ascites.
38. Má známky akutní virové hepatitidy během 1 měsíce před podáním studijní medikace.
39. Má známky hepatorenálního syndromu.
40. Má známou anamnézu poruch krvácení (včetně von Willebrandovy choroby nebo hemofilie A a B).
41. Má aktivní abúzus nebo závislost na alkoholu, jak je definováno v Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, čtvrté vydání.