Farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van vortioxetine bij normale leverfunctie of ernstige leverfunctiestoornis

Inclusiecriteria:

Algemeen:

1. Naar het oordeel van de onderzoeker is de deelnemer in staat de protocoleisen te begrijpen en na te leven.
2. De deelnemer of, indien van toepassing, de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de deelnemer ondertekent en dateert een schriftelijk, geïnformeerd toestemmingsformulier en eventuele vereiste privacyautorisatie voorafgaand aan de start van eventuele onderzoeksprocedures.
3. 18 tot en met 75 jaar oud is op het moment van geïnformeerde toestemming en eerste dosis studiemedicatie.
4. Weegt minimaal 50 kg en heeft een body mass index (BMI) tussen 19 en 38 kg/m^2, inclusief bij Screening.
5. Een mannelijke deelnemer die niet gesteriliseerd is en seksueel actief is met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, stemt ermee in om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis.
6. Een vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief is met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner stemt ermee in routinematig adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het ondertekenen van geïnformeerde toestemming gedurende de hele duur van het onderzoek.
7. Heeft een polsslag en hartslag in rust (afgelezen op elektrocardiogram [ECG]) tussen 51 en 100 slagen per minuut (bpm), inclusief. Voor gezonde deelnemers in goede lichamelijke conditie en in de leeftijd van 18 tot en met 45 jaar is de ondergrens 45 bpm.

8. Heeft een negatief resultaat bij screening op het fecaal occult bloedscherm.

   Gezonde deelnemers (normale leverfunctie):

9. De deelnemer verkeert, naar het oordeel van de onderzoeker, in goede gezondheid zoals bepaald door een lichamelijk onderzoek voorafgaand aan de studie, medische geschiedenis, vitale functies, ECG en de resultaten van bloedbiochemie, hematologie en serologische tests en urineonderzoek.

   Deelnemers met een ernstige leverfunctiestoornis:

10. Is geclassificeerd als met een ernstige leverfunctiestoornis zoals gedefinieerd door het Child-Pugh-classificatiesysteem.
11. Heeft casusaantekeningen die een stabiele biochemie aantonen, zoals beoordeeld door de onderzoeker voorafgaand aan de screening.
12. Heeft casusaantekeningen die fysieke tekenen vertonen die overeenkomen met een klinische diagnose van leverfunctiestoornis (bijv. Leverstevigheid bij palpatie, miltvergroting, spinangiomen, erytheem van de handpalm, hypertrofie van de parotis, testiculaire atrofie, ascites, gynaecomastie).
13. Voor deelnemers met hepatische encefalopathie verstoort de aandoening naar de mening van de onderzoeker niet het vermogen van de deelnemer om een ​​gepaste geïnformeerde toestemming te geven. (Deelnemers met ernstige encefalopathie krijgen een score van 3 of 4. De score weerspiegelt de mate van encefalopathie zonder behandeling. Dit zal worden gedocumenteerd in de bron.)

Uitsluitingscriteria:

Algemeen:

1. Heeft binnen 45 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie een onderzoeksmiddel gekregen.
2. Heeft vortioxetine (Lu AA21004) gekregen in een eerdere klinische studie of als therapeutisch middel.
3. Is een direct familielid, een medewerker van de onderzoekslocatie of heeft een afhankelijke relatie met een medewerker van de onderzoekslocatie die betrokken is bij de uitvoering van dit onderzoek (bijv. echtgenoot, ouder, kind, broer of zus) of kan onder dwang toestemming geven.
4. Heeft binnen de 45 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek meer dan 400 ml bloed of bloedproducten ontvangen of gedoneerd of was van plan tijdens het onderzoek bloed te doneren.
5. Heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergieën voor vortioxetine of verwante verbindingen met hetzelfde werkingsmechanisme, inclusief eventuele bijbehorende hulpstoffen.
6. Heeft een medische voorgeschiedenis van, of aanwezigheid van, maag- of duodenale ulceratie, gastritis, recent hoofdletsel of enig ander trauma binnen 1 week na screening, uitgebreide ecchymosen, bloedspuwing, tandvleesbloeding, hematemese, herhaalde of significante neusbloedingen, periorbitaal hematoom, retinale onthechting, menorragie, hematurie of melena.
7. Heeft een acute, klinisch significante ziekte gehad binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
8. Heeft een voorgeschiedenis van abdominale chirurgie (behalve laparoscopische cholecystectomie of ongecompliceerde appendectomie), thoracale of niet-perifere vasculaire chirurgie binnen 6 maanden voorafgaand aan de studiemedicatie.
9. Heeft een voorgeschiedenis van kanker, anders dan basaalcelcarcinoom of stadium 1 plaveiselcelcarcinoom van de huid die gedurende ten minste 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel niet in remissie is geweest.
10. Medicijnen, supplementen of voedingsproducten heeft ingenomen, behalve die welke zijn toegestaan ​​voor deelnemers met een leverfunctiestoornis, of die van geval tot geval zijn goedgekeurd door Takeda.
11. Als het een vrouw is, de deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden vóór, tijdens of binnen 30 dagen na deelname aan dit onderzoek; of van plan bent om gedurende een dergelijke periode eicellen te doneren.
12. Als het een man is, is de deelnemer van plan sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of gedurende 30 dagen daarna.
13. Heeft een slechte perifere veneuze toegang.
14. Heeft een serumcreatininegehalte van meer dan 1,5 mg/dL bij screening of dag -1 (inchecken).
15. Heeft actieve stadium 3 of 4 encefalopathie.
16. Heeft een diastolische bloeddruk >100 mm Hg of een systolische bloeddruk >160 mm Hg (rugligging) bij screening of dag -1.
17. Heeft een orthostatische bloeddruk ≥ 25 mm Hg (gebaseerd op het verschil tussen systolische bloeddruk in liggende en staande [1 minuut] systolische bloeddruk) bij screening of dag 1.
18. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
19. Heeft een positief testresultaat voor hepatitis B-oppervlakteantigeen.
20. Het gecorrigeerde QT-interval van de deelnemer (QTc, Bazett-correctie) is >450 milliseconde (msec) voor mannen en >470 msec voor vrouwen bij de screening of bij het inchecken, zoals gelezen op de afdruk van het ECG en beoordeeld door de onderzoeker.
21. Heeft een geschiedenis of klinische manifestaties van significante ziekte zoals nierinsufficiëntie, hematologische, pulmonaire, cardiovasculaire, gastro-intestinale, neurologische, reumatologische, urologische, immunologische, infectieuze, huid- en onderhuidaandoeningen, of psychiatrische of stemmingsstoornissen (inclusief eerdere zelfmoordpogingen) . Voor deelnemers met een leverfunctiestoornis zijn eerder bekende aandoeningen die verband houden met een leveraandoening niet uitgesloten.
22. Doet veel aan lichaamsbeweging in zijn/haar normale leven, dat wil zeggen marathonlopen, triatlons, fysieke sporten op wedstrijdniveau, enz.
23. Antwoordt positief op alle vragen over suïcidale gedachten en/of suïcidaal gedrag tijdens de afname van de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) [7-9] bij de screening.
24. Kan of wil zich niet houden aan het protocol of geplande afspraken.
25. Is niet in staat om mondeling en/of geschreven Engels of een andere taal te begrijpen waarvoor een beëdigde vertaling van de goedgekeurde geïnformeerde toestemming beschikbaar is.
26. Het is onwaarschijnlijk dat de deelnemer zich naar het oordeel van de onderzoeker aan het protocol van de klinische proef zal houden of om enige andere reden ongeschikt wordt geacht.

27. Heeft een voorgeschiedenis van drugsmisbruik (gedefinieerd als elk ongeoorloofd drugsgebruik) of een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik (gedefinieerd als regelmatige of dagelijkse consumptie van meer dan 2 alcoholische eenheden per dag) binnen 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek (1 eenheid = 250 ml bier of 20 ml sterke drank of 1 glas [118 ml] wijn). Deelnemers met een ernstige leverfunctiestoornis die positief testen op de urinedrugscreening vanwege het gebruik van voorgeschreven medicijnen, mogen deelnemen als ze zijn goedgekeurd door de hoofdonderzoeker en de medische monitor van de sponsor.

    Gezonde deelnemers (normale leverfunctie):

28. Heeft klinisch significante abnormale bevindingen op de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG of klinische laboratoriumtests die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek uitsluiten.
29. Heeft een lever- en/of endocriene stoornis.
30. Heeft een positief testresultaat voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus.
31. Heeft een alaninetransaminase- of aspartaattransaminasespiegel van meer dan 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) bij screening of dag -1 (check-in), actieve leverziekte, actieve galblaasziekte of geelzucht.
32. Heeft aanleg voor gemakkelijk blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede, trombocytopenie, of een bekende voorgeschiedenis, of voorgeschiedenis bij een eerstegraads familielid, van bloedingsstoornissen (waaronder de ziekte van Von Willebrand of hemofilie A en B).

33. Heeft een positieve test voor fecaal occult bloed.

    Deelnemers met een ernstige leverfunctiestoornis:

34. Heeft klinisch significante laboratoriumafwijkingen behalve die parameters die worden beïnvloed door een leverfunctiestoornis.
35. Heeft een ernstige ziekte behalve gecontroleerde hypertensie of diabetes en die problemen die verband houden met de primaire diagnose van leverfunctiestoornis of andere ziekten die zijn goedgekeurd door de hoofdonderzoeker en de medische monitor van de sponsor.
36. Heeft een klinische verergering van een leveraandoening (d.w.z. buikpijn, misselijkheid, braken, anorexia of koorts) binnen de periode van 2 weken vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
37. Heeft klinisch aantoonbare, massieve, gespannen ascites.
38. Heeft bewijs van acute virale hepatitis binnen 1 maand voorafgaand aan de toediening van studiemedicatie.
39. Heeft bewijs van hepatorenaal syndroom.
40. Heeft een bekende voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen (waaronder de ziekte van Von Willebrand of hemofilie A en B).
41. Heeft actief alcoholmisbruik of afhankelijkheid zoals gedefinieerd door Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition.