Farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de la vortioxetina en función hepática normal o insuficiencia hepática grave

Criterios de inclusión:

General:

1. En opinión del investigador, el participante es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
2. El participante o, cuando corresponda, el representante legalmente aceptable del participante firma y fecha un formulario de consentimiento informado por escrito y cualquier autorización de privacidad requerida antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio.
3. Tiene entre 18 y 75 años, inclusive, en el momento del consentimiento informado y la primera dosis del medicamento del estudio.
4. Pesa al menos 50 kg y tiene un índice de masa corporal (IMC) entre 19 y 38 kg/m^2, inclusive en el momento de la selección.
5. Un participante masculino que no esté esterilizado y sea sexualmente activo con una pareja femenina en edad fértil acepta usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del consentimiento informado durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis.
6. Una participante femenina en edad fértil que es sexualmente activa con una pareja masculina no esterilizada acepta usar métodos anticonceptivos adecuados de forma rutinaria desde la firma de un consentimiento informado durante la duración del estudio.
7. Tiene un pulso en reposo y una frecuencia cardíaca (según se lee en el electrocardiograma [ECG]) entre 51 y 100 latidos por minuto (bpm), inclusive. Para participantes sanos, en buen estado físico y con edades comprendidas entre los 18 y los 45 años, ambos inclusive, el límite inferior es de 45 lpm.

8. Tiene un resultado negativo en la prueba de detección de sangre oculta en heces.

   Participantes sanos (función hepática normal):

9. El participante, en opinión del investigador, goza de buena salud según lo determinado por un examen físico previo al estudio, historial médico, signos vitales, ECG y los resultados de las pruebas de bioquímica sanguínea, hematología y serología, y análisis de orina.

   Participantes con insuficiencia hepática grave:

10. Se ha clasificado con insuficiencia hepática grave según la definición del sistema de clasificación Child-Pugh.
11. Tiene notas de registro de casos que demuestran una bioquímica estable según lo juzgado por el investigador antes de la selección.
12. Tiene notas de registro de casos que demuestran signos físicos compatibles con un diagnóstico clínico de insuficiencia hepática (p. ej., firmeza del hígado a la palpación, agrandamiento del bazo, angiomas en forma de araña, eritema palmar, hipertrofia parotídea, atrofia testicular, ascitis, ginecomastia).
13. Para los participantes con encefalopatía hepática, la condición, en opinión del investigador, no interfiere con la capacidad del participante para proporcionar un consentimiento informado adecuado. (Los participantes que tienen encefalopatía grave reciben una puntuación de 3 o 4. La puntuación refleja el grado de encefalopatía sin tratamiento. Esto se documentará en la fuente.)

Criterio de exclusión:

General:

1. Ha recibido cualquier compuesto en investigación dentro de los 45 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
2. Ha recibido vortioxetina (Lu AA21004) en un estudio clínico previo o como agente terapéutico.
3. Es un miembro de la familia inmediata, un empleado del sitio de estudio o tiene una relación de dependencia con un empleado del sitio de estudio que participa en la realización de este estudio (p. ej., cónyuge, padre, hijo, hermano) o puede dar su consentimiento bajo coacción.
4. Ha recibido o donado más de 400 ml de sangre o productos sanguíneos dentro de los 45 días anteriores al comienzo del estudio o planeó donar sangre durante el estudio.
5. Tiene antecedentes de hipersensibilidad o alergias a la vortioxetina o compuestos relacionados con el mismo mecanismo de acción, incluidos los excipientes asociados.
6. Tiene antecedentes médicos o presencia de úlcera gástrica o duodenal, gastritis, traumatismo craneoencefálico reciente o cualquier otro trauma dentro de la semana anterior a la selección, equimosis extensa, hemoptisis, sangrado gingival, hematemesis, sangrado nasal repetido o significativo, hematoma periorbitario, retina desprendimiento, menorragia, hematuria o melena.
7. Ha tenido una enfermedad aguda clínicamente significativa dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
8. Tiene antecedentes de cirugía abdominal (excepto colecistectomía laparoscópica o apendicectomía sin complicaciones), cirugía vascular torácica o no periférica dentro de los 6 meses anteriores a la medicación del estudio.
9. Tiene antecedentes de cáncer, que no sea carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel en estadio 1, que no haya estado en remisión durante al menos 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Ha tomado medicamentos, suplementos o productos alimenticios excepto aquellos permitidos para participantes con insuficiencia hepática o aprobados por Takeda caso por caso.
11. Si es mujer, la participante está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada antes, durante o dentro de los 30 días posteriores a su participación en este estudio; o con la intención de donar óvulos durante dicho período de tiempo.
12. Si es hombre, el participante tiene la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o durante los 30 días posteriores.
13. Tiene mal acceso venoso periférico.
14. Tiene un nivel de creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl en la selección o el día -1 (registro).
15. Tiene encefalopatía activa en etapa 3 o 4.
16. Tiene una presión arterial diastólica >100 mm Hg o una presión arterial sistólica >160 mm Hg (en posición supina) en la selección o el día -1.
17. Tiene una presión arterial ortostática ≥25 mm Hg (basada en la diferencia entre la presión arterial sistólica en decúbito supino y de pie [1 minuto]) en la selección o el día 1.
18. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
19. Tiene un resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B.
20. El intervalo QT corregido del participante (QTc, corrección de Bazett) es >450 milisegundos (mseg) para hombres y >470 mseg para mujeres en la selección o en el registro, según se lee en la impresión del ECG y lo evalúa el investigador.
21. Tiene antecedentes o manifestaciones clínicas de enfermedades significativas, como insuficiencia renal, trastornos hematológicos, pulmonares, cardiovasculares, gastrointestinales, neurológicos, reumatológicos, urológicos, inmunológicos, infecciosos, de la piel y del tejido subcutáneo, o trastornos psiquiátricos o del estado de ánimo (incluido cualquier intento de suicidio en el pasado) . Para los participantes con insuficiencia hepática, no se excluyen las afecciones previamente conocidas asociadas con la enfermedad hepática.
22. Hace mucho ejercicio en su vida normal, es decir, correr maratones, triatlones, deportes físicos a nivel de competencia, etc.
23. Responde positivamente a cualquier pregunta sobre ideación suicida y/o comportamiento suicida durante la administración de la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) [7-9] en la selección.
24. No quiere o no puede cumplir con el protocolo o las citas programadas.
25. No puede entender inglés verbal y/o escrito o cualquier otro idioma para el cual esté disponible una traducción certificada del consentimiento informado aprobado.
26. Es poco probable que el participante, en opinión del investigador, cumpla con el protocolo del ensayo clínico o se considere inadecuado por cualquier otra razón.

27. Tiene antecedentes de abuso de drogas (definido como cualquier uso de drogas ilícitas) o historial de abuso de alcohol (definido como consumo regular o diario de más de 2 unidades alcohólicas por día) dentro de 1 año antes de la visita de selección (1 unidad = 250 ml de cerveza o 20 mL de licor o 1 vaso [118 mL] de vino). Los participantes con disfunción hepática severa que den positivo en la prueba de detección de drogas en orina debido al uso de medicamentos recetados podrán participar si el investigador principal y el monitor médico del patrocinador lo aprueban.

    Participantes sanos (función hepática normal):

28. Tiene hallazgos anormales clínicamente significativos en el historial médico, el examen físico, el ECG o las pruebas de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, impiden la participación en el estudio.
29. Tiene un trastorno hepático y/o endocrino.
30. Tiene un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C.
31. Tiene un nivel de alanina transaminasa o aspartato transaminasa superior a 1,5 × límite superior normal (ULN) en la selección o el día -1 (registro), enfermedad hepática activa, enfermedad activa de la vesícula biliar o ictericia.
32. Tiene una predisposición a tener hematomas o hemorragias con facilidad, anemia, trombocitopenia o antecedentes conocidos, o antecedentes en un familiar de primer grado, de trastornos hemorrágicos (incluida la enfermedad de Von Willebrand o la hemofilia A y B).

33. Tiene una prueba positiva para sangre oculta en heces.

    Participantes con insuficiencia hepática grave:

34. Tiene anormalidades de laboratorio clínicamente significativas excepto aquellos parámetros influenciados por insuficiencia hepática.
35. Tiene alguna enfermedad grave excepto hipertensión o diabetes controlada y aquellos problemas asociados con el diagnóstico primario de insuficiencia hepática u otras enfermedades que sean aprobadas por el investigador principal y el monitor médico del patrocinador.
36. Tiene una exacerbación clínica de la enfermedad hepática (es decir, dolor abdominal, náuseas, vómitos, anorexia o fiebre) dentro del período de 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
37. Tiene ascitis tensa, masiva demostrable clínicamente.
38. Tiene evidencia de hepatitis viral aguda dentro de 1 mes antes de la administración de la medicación del estudio.
39. Tiene evidencia de síndrome hepatorrenal.
40. Tiene antecedentes conocidos de trastornos hemorrágicos (incluida la enfermedad de Von Willebrand o la hemofilia A y B).
41. Tiene abuso o dependencia activa del alcohol según lo definido por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición.