Gramnegativní bakteriémie u příjemců HSCT (GNB)

Primární cíl:

Stanovit výskyt a vzorec antimikrobiální rezistence mezi gramnegativními bakteriemi izolovanými z krve u pacientů s HSCT během prvních 6 měsíců po transplantaci.

Sekundární cíle:

2) určit, zda je aktuálně podávaná empirická terapie vhodná; 3) ke stanovení mortality spojené s rezistentními vs. citlivými gramnegativními bakteriemi

Primární koncové body:

Podíl rezistentních patogenů mezi gramnegativními bakteriálními patogeny izolovanými z krve příjemců HSCT během prvních 6 měsíců po HSCT.

1. Patogeny rezistentní vůči jednomu z následujících: ceftazidim nebo cefepim nebo piperacilin-tazobaktam
2. Patogeny s rezistencí na karbapenem (kromě ertapenemu)
3. MDR patogeny

Sekundární koncové body:

1. Podíl rezistentních gramnegativních patogenů neuvedených v primárním koncovém bodě mezi gramnegativními bakteriálními patogeny izolovanými z krve příjemců HSCT během prvních 6 měsíců po HSCT:

   • Gramnegativní patogeny odolné vůči fluorochinolonům
   • Gramnegativní patogeny rezistentní na alespoň jeden z aminoglykosidů
   • Gramnegativní patogeny odolné vůči kolistinu
   • Gramnegativní patogeny (jiné než Pseudomonas) rezistentní na tigecyklin
   • Acinetobacter spp. rezistentní na ampicilin-sulbaktam
   • Acinetobacter spp. rezistentní na tetracyklin nebo minocyklin
   • Stenotrophomonas maltophilia rezistentní na trimethoprim-sulfamethoxazol
   • Stenotrophomonas maltophilia rezistentní na minocyklin
2. Výsledek infekcí způsobených rezistentními patogeny vs. citlivými, včetně mortality z jakékoli příčiny do 7 dnů a do 30 dnů;
3. Vhodnost aktuálně podávané empirické antimikrobiální terapie; Nevhodná počáteční antimikrobiální terapie bude definována jako empirický antibiotický režim podávaný během prvních 48 hodin po získání hemokultur, který nezahrnuje alespoň jedno antibiotikum, které je aktivní in vitro proti infikujícímu mikroorganismu.

Design výzkumu:

Údaje o všech epizodách infekcí krevního řečiště gramnegativními bakteriemi budou shromažďovány prospektivně od zahájení kondicionační léčby do konce prvních 6 měsíců po HSCT (nebo úmrtí nebo ztráta sledování, pokud k nim dojde dříve).

Údaje o pacientech, u kterých se vyvine gramnegativní infekce, budou hlášeny pomocí speciálního formuláře MED C a budou obsahovat údaje o patogenu a antimikrobiální citlivosti patogenu, léčbě a výsledku a přítomnosti určitých rizikových faktorů, kromě údajů uvedených v Formulář MED A.

Údaje o pacientovi, jako je věk, pohlaví, primární diagnóza a stav onemocnění, přítomnost komorbidit, typ HSCT, typ dárce, přípravný režim (myeloablativní versus snížená intenzita), profylaxe GVHD a výsledek v době hlášení budou získány z formulář MED A.

Studijní populace:

Kritéria pro zařazení: Alogenní nebo autologní příjemci HSCT, všech věkových kategorií, pro jakékoli indikace.

Kritéria vyloučení: Pacienti, kteří nejsou ochotni se zúčastnit. Očekávaný počet pacientů: 3650 pacientů s HSCT, kteří mají být přijati a sledováni, aby se získala data o 365 gramnegativních epizodách.

Základ pro výpočty:

Klinické předpoklady

~30 % pacientů s HSCT bude mít bakteriémii, asi polovina z nich kvůli Gram negativním = 10-15 % pacientů s HSCT. V závislosti na místní epidemiologii bude asi 40 % z nich rezistentních na alespoň jedno z antibiotik uvedených v primárním cílovém parametru. Úmrtnost u rezistentní GN bakteriémie je 30–50 %. Úmrtnost u citlivé bakteriémie je 5–20 %.

Statistické problémy

• Skutečná velikost vzorku pro analýzy bude počet N* pozorovaných epizod gramnegativní bakteriémie. Ty budou pozorovány u N≤N* pacientů. Pro zjednodušení budeme předpokládat, že jeden pacient ↔ jedna epizoda, tzn. N=N*.
• Celkový počet transplantací, které bychom měli mít v participujících centrech během náborového období, abychom mohli sledovat N pacientů s (alespoň) epizodou gramnegativní bakteriémie, bude indikován T. Budeme předpokládat, že N = 10 % T.
• Všimněte si tedy, že tyto scénáře jsou „konzervativní“, protože bychom mohli očekávat, že budeme pozorovat více pacientů s epizodami než 10 % a více epizod na pacienta.
• Zvažovali jsme několik scénářů výpočtu minimální velikosti vzorku nezbytného k získání odhadu výskytu rezistence mezi epizodami gramnegativní bakteriémie s přesností rovnou 0,05 (nejlépe) nebo 0,1, za předpokladu hodnoty mezi 20 % a 60 % výskytu. (Úroveň spolehlivosti pro intervalový odhad je vždy rovna 95 %). Scénáře byly také zváženy pro sekundární cíle. Všechny výpočty byly provedeny pomocí softwaru NCSS-PASS 2000.

T=365 transplantací (N=3650 pacientů) je minimální počet transplantací nutných k získání 95% CI=(0,35,0,45) kdy skutečný výskyt rezistence je roven 40 %.

Plán sběru dat a statistické analýzy:

Registrační formulář centra bude zaslán do všech center EBMT před zahájením studie. Posoudí jejich ochotu zúčastnit se a poskytne základní informace o počtu provedených transplantací/rok, jménech odpovědných osob, metodách používaných laboratořemi atd. Všechny epizody krevních gramnegativních bakteriálních infekcí budou shromažďovány prospektivně od zahájení přípravné léčby a dále během 6 měsíců po transplantaci. Budou zahrnuty všechny epizody gramnegativních bakteriémií, včetně více epizod u stejného pacienta. Pro každou epizodu gramnegativní bakteriémie budou pomocí formuláře MED C shromážděny další informace včetně relevantních mikrobiologických údajů. Formulář MED C bude obsahovat údaje o každém gramnegativním izolátu. Pamatujte, že pokaždé, když má pacient novou pozitivní hemokulturu na gramnegativní bakterie, je třeba vyplnit nový formulář MED C. Opakovaná izolace stejného patogenu se stejnou in vitro citlivostí bude považována za jeden izolát. Žádáme, aby formuláře MED C byly odeslány do 3 měsíců od konce epizody.

Základní údaje o všech pacientech, u kterých se během období studie vyvinou gramnegativní bakteriální infekce krevního řečiště, budou hlášeny pomocí formuláře MED A, který se běžně vyplňuje u všech pacientů v centrech, která patří do EBMT. Žádáme, aby byla vyplněna do 3 měsíců od konce 6 měsíců po HSCT (nebo dříve, pokud pacient přestal).

Rezistence na antibiotika bude studována pomocí testů citlivosti in vitro provedených místními laboratořemi. Charakteristiky místních laboratoří, včetně základních údajů o metodách používaných ke stanovení citlivosti izolátů a pokynů používaných ke stanovení citlivosti, budou uvedeny v registračním formuláři centra.

Za zprávy z laboratoří bude odpovědný spolupracovník z každého centra.

Statistická analýza Analýza dat bude převážně popisná. Výskyt rezistence bude vypočítán jako procento, jmenovatelem je počet epizod gramnegativní bakteriémie a čitatelem je počet epizod klasifikovaných jako "rezistentní". Vztah mezi rezistencí a prognostickými faktory/charakteristikami bude zkoumán převážně v univariační analýze, za použití standardních sumárních měření (tabulky, kvantily) a neparametrických testů (chí-kvadrát nebo Fisher Exact, Mann-Whitney nebo Kruskal-Wallis) - pro kategorické respektive spojité proměnné. Případně by mohla být také použita vícerozměrná analýza s využitím logistické regrese; modely náhodných efektů nebo GEE by mohly být použity k zohlednění závislosti pozorování - vnořených podle pacienta a centra. Krátkodobá úmrtnost (po 7 a 30 dnech) bude vypočítána jako procento – pokud nebude pozorován relevantní podíl ztráty na sledování.

Veškerý sběr dat bude provádět datová kancelář IDWP (Leiden) podle směrnic EBMT.