Gram-ujemna bakteriemia u biorców HSCT (GNB)

Podstawowy cel:

Określenie częstości występowania i wzorca oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe wśród bakterii Gram-ujemnych wyizolowanych z krwi pacjentów po HSCT w ciągu pierwszych 6 miesięcy po przeszczepie.

Cel drugorzędny:

2) ustalenie, czy aktualnie prowadzona terapia empiryczna jest właściwa; 3) określenie śmiertelności związanej z opornymi i wrażliwymi bakteriami Gram-ujemnymi

Główne punkty końcowe:

Odsetek patogenów opornych wśród patogenów bakterii Gram-ujemnych wyizolowanych z krwi biorców HSCT w ciągu pierwszych 6 miesięcy po HSCT.

1. Patogeny oporne na jeden z następujących leków: ceftazydym lub cefepim lub piperacylina-tazobaktam
2. Patogeny oporne na karbapenemy (z wyłączeniem ertapenemu)
3. patogeny MDR

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. Odsetek opornych Gram-ujemnych patogenów niewymienionych w pierwszorzędowym punkcie końcowym wśród Gram-ujemnych bakteryjnych patogenów wyizolowanych z krwi biorców HSCT w ciągu pierwszych 6 miesięcy po HSCT:

   • Patogeny Gram-ujemne oporne na fluorochinolony
   • Patogeny Gram-ujemne oporne na co najmniej jeden z aminoglikozydów
   • Patogeny Gram-ujemne oporne na kolistynę
   • Patogeny Gram-ujemne (inne niż Pseudomonas) oporne na tygecyklinę
   • Acinetobacter spp. oporne na ampicylinę-sulbaktam
   • Acinetobacter spp. oporne na tetracyklinę lub minocyklinę
   • Stenotrophomonas maltophilia oporny na trimetoprim-sulfametoksazol
   • Stenotrophomonas maltophilia oporny na minocyklinę
2. Wynik zakażeń wywołanych przez patogeny oporne w porównaniu z wrażliwymi, w tym śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 7 dni iw ciągu 30 dni;
3. zasadność stosowanej obecnie empirycznej terapii przeciwdrobnoustrojowej; Niewłaściwa początkowa terapia przeciwdrobnoustrojowa będzie zdefiniowana jako empiryczny schemat antybiotykoterapii, podany w ciągu pierwszych 48 godzin po pobraniu posiewu krwi, który nie zawiera co najmniej jednego antybiotyku aktywnego in vitro przeciwko mikroorganizmowi infekującemu.

Projekt badawczy:

Dane dotyczące wszystkich epizodów zakażenia krwi bakteriami Gram-ujemnymi będą zbierane prospektywnie od rozpoczęcia leczenia kondycjonującego do końca pierwszych 6 miesięcy po HSCT (lub zgonu lub utraty obserwacji, jeśli wystąpią wcześniej).

Dane dotyczące pacjentów, u których rozwinie się zakażenie Gram-ujemne, będą zgłaszane przy użyciu specjalnego formularza MED C i będą zawierać dane dotyczące patogenu i wrażliwości patogenu na środki przeciwdrobnoustrojowe, leczenia i wyniku oraz obecności niektórych czynników ryzyka, oprócz danych zawartych w MEDYCZNY formularz.

Dane pacjenta, takie jak wiek, płeć, podstawowa diagnoza i stan choroby, obecność chorób współistniejących, typ HSCT, typ dawcy, schemat kondycjonowania (mieloablacyjny w porównaniu do zmniejszonej intensywności), profilaktyka GVHD i wynik w momencie zgłoszenia zostaną uzyskane z formularz MED A.

Badana populacja:

Kryteria włączenia: Allogeniczne lub autologiczne biorcy HSCT, w każdym wieku, dla dowolnych wskazań.

Kryteria wykluczenia: Pacjenci, którzy nie chcą uczestniczyć. Przewidywana liczba pacjentów: 3650 pacjentów HSCT, którzy zostaną zrekrutowani i poddani obserwacji w celu uzyskania danych na temat 365 epizodów Gram-ujemnych.

Podstawa do obliczeń:

Założenia kliniczne

Około 30% pacjentów po HSCT będzie miało bakteriemię, około połowa z nich z powodu bakterii Gram-ujemnych = 10-15% pacjentów po HSCT. W zależności od lokalnej epidemiologii około 40% z nich będzie opornych na co najmniej jeden z antybiotyków wymienionych w pierwszorzędowym punkcie końcowym. Śmiertelność w opornej bakteriemii GN wynosi 30-50%. Śmiertelność w wrażliwej bakteriemii wynosi 5-20%.

Kwestie statystyczne

• Rzeczywistą wielkością próbki do analiz będzie liczba N* zaobserwowanych epizodów bakteriemii Gram-ujemnej. Będą one obserwowane u pacjentów N≤N*. Dla uproszczenia przyjmiemy, że jeden pacjent ↔ jeden epizod, tj. N=N*.
• Całkowita liczba przeszczepów, jaką powinniśmy mieć w uczestniczących ośrodkach w okresie rekrutacji, aby móc obserwować N pacjentów z (co najmniej) epizodem bakteriemii Gram-ujemnej, zostanie oznaczona przez T. Przyjmiemy, że N = 10% T.
• Należy zatem zauważyć, że te scenariusze są „konserwatywne”, ponieważ moglibyśmy spodziewać się większej liczby pacjentów z epizodami niż 10% i wielu epizodów na pacjenta.
• Rozważaliśmy kilka scenariuszy obliczających minimalną wielkość próbki niezbędną do oszacowania częstości występowania oporności wśród epizodów bakteriemii Gram-ujemnej z dokładnością równą 0,05 (najlepiej) lub 0,1, przy założeniu wartości między 20% a 60% dla częstości. (Poziom ufności dla oszacowania przedziału zawsze równy 95%). Scenariusze zostały również rozważone dla celów drugorzędnych. Wszystkie obliczenia wykonano za pomocą programu NCSS-PASS 2000.

T=365 przeszczepów (N=3650 pacjentów) to minimalna liczba przeszczepów niezbędna do uzyskania 95%CI=(0,35,0,45) gdy rzeczywista częstość występowania oporności wynosi 40%.

Plan gromadzenia danych i analizy statystycznej:

Formularz rejestracyjny ośrodka zostanie przesłany do wszystkich ośrodków EBMT przed rozpoczęciem badania. Oceni ich gotowość do udziału i przedstawi podstawowe informacje na temat liczby przeszczepów wykonanych w ciągu roku, nazwisk osób odpowiedzialnych, metod stosowanych przez laboratoria itp. Wszystkie epizody krwiopochodnych zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi będą zbierane prospektywnie od rozpoczęcia leczenia kondycjonującego i dalej w ciągu 6 miesięcy po przeszczepie. Uwzględnione zostaną wszystkie epizody bakteriemii Gram-ujemnej, w tym wiele epizodów u tego samego pacjenta. Dla każdego epizodu bakteriemii Gram-ujemnej zostaną zebrane dodatkowe informacje, w tym odpowiednie dane mikrobiologiczne, za pomocą formularza MED C. Formularz MED C będzie zawierał dane dotyczące każdego izolatu bakterii Gram-ujemnych. Należy pamiętać, że za każdym razem, gdy pacjent ma nowy dodatni wynik posiewu krwi na obecność bakterii Gram-ujemnych, należy wypełnić nowy formularz MED C. Wielokrotna izolacja tego samego patogenu o tej samej wrażliwości in vitro będzie traktowana jako jeden izolat. Prosimy o przesyłanie formularzy MED C w ciągu 3 miesięcy od zakończenia odcinka.

Dane wyjściowe dotyczące wszystkich pacjentów, u których w okresie badania rozwinie się zakażenie krwi bakteriami Gram-ujemnymi, zostaną zgłoszone za pomocą formularza MED A, który jest rutynowo wypełniany dla wszystkich pacjentów w ośrodkach należących do EBMT. Prosimy o wypełnienie go w ciągu 3 miesięcy od zakończenia 6 miesięcy po HSCT (lub wcześniej, jeśli pacjent przestał).

Odporność na antybiotyki będzie badana za pomocą testów wrażliwości in vitro przeprowadzonych przez lokalne laboratoria. Charakterystyka lokalnych laboratoriów, w tym podstawowe dane dotyczące metod stosowanych do oznaczania lekowrażliwości izolatów oraz wytyczne dotyczące oznaczania lekowrażliwości, zostaną podane w Karcie Rejestracji Ośrodka.

Za raporty z laboratoriów odpowiedzialny będzie współpracownik z każdego ośrodka.

Analiza statystyczna Analiza danych będzie miała głównie charakter opisowy. Częstość występowania oporności zostanie obliczona w procentach, przy czym mianownik to liczba epizodów bakteriemii Gram-ujemnej, a licznik to liczba epizodów sklasyfikowanych jako „oporne”. Związek między odpornością a czynnikami/cechami prognostycznymi będzie badany głównie w analizie jednoczynnikowej, z zastosowaniem standardowych miar sumarycznych (tabele, kwantyle) oraz testów nieparametrycznych (chi-kwadrat lub Fisher Exact, Mann-Whitney lub Kruskal-Wallis) - dla kategorycznych i odpowiednio zmienne ciągłe. Możliwe, że można by również zastosować analizę wielowymiarową, stosując regresję logistyczną; modele efektów losowych lub GEE mogą być wykorzystane do wyjaśnienia zależności obserwacji - zagnieżdżonych przez pacjenta i ośrodek. Śmiertelność krótkoterminowa (po 7 i 30 dniach) zostanie obliczona jako procent - chyba że zostanie zaobserwowana odpowiednia proporcja utraty w okresie obserwacji.

Wszystkie dane będą zbierane przez biuro danych IDWP (Leiden) zgodnie z wytycznymi EBMT.