Gram-negatieve bacteriëmie bij HSCT-ontvangers (GNB)

Hoofddoel:

Vaststellen van de incidentie en het patroon van antimicrobiële resistentie bij Gram-negatieve bacteriën geïsoleerd uit bloed bij HSCT-patiënten gedurende de eerste 6 maanden na de transplantatie.

Secundaire doelstelling(en):

2) om te bepalen of de momenteel toegediende empirische therapie geschikt is; 3) om mortaliteit te bepalen geassocieerd met resistente vs. gevoelige Gram-negatieve bacteriën

Primaire eindpunten:

Het aandeel resistente pathogenen onder gramnegatieve bacteriële pathogenen geïsoleerd uit bloed van HSCT-ontvangers gedurende de eerste 6 maanden na HSCT.

1. Pathogenen die resistent zijn tegen een van de volgende: ceftazidim of cefepime of piperacilline-tazobactam
2. Pathogenen met carbapenemresistentie (exclusief ertapenem)
3. MDR-pathogenen

Secundaire eindpunten:

1. Het aandeel van resistente Gram-negatieve pathogenen die niet zijn opgenomen in het primaire eindpunt onder Gram-negatieve bacteriële pathogenen geïsoleerd uit bloed van HSCT-ontvangers gedurende de eerste 6 maanden na HSCT:

   • Gram-negatieve pathogenen die resistent zijn tegen fluorchinolonen
   • Gram-negatieve pathogenen die resistent zijn tegen ten minste één van de aminoglycosiden
   • Gram-negatieve pathogenen die resistent zijn tegen colistine
   • Gram-negatieve pathogenen (anders dan Pseudomonas) die resistent zijn tegen tigecycline
   • Acinetobacter spp. resistent tegen ampicilline-sulbactam
   • Acinetobacter spp. resistent tegen tetracycline of minocycline
   • Stenotrophomonas maltophilia resistent tegen trimethoprim-sulfamethoxazol
   • Stenotrophomonas maltophilia resistent tegen minocycline
2. Het resultaat van de infecties veroorzaakt door resistente ziekteverwekkers versus gevoelige, inclusief mortaliteit door welke oorzaak dan ook binnen 7 dagen en binnen 30 dagen;
3. De geschiktheid van de momenteel toegediende empirische antimicrobiële therapie; Ongepaste initiële antimicrobiële therapie wordt gedefinieerd als een empirisch antibioticumregime, gegeven in de eerste 48 uur na het verkrijgen van de bloedkweken, dat niet ten minste één antibioticum bevat dat in vitro actief is tegen het infecterende micro-organisme.

Onderzoeksopzet:

Gegevens over alle afleveringen van bloedbaaninfecties door gramnegatieve bacteriën zullen prospectief worden verzameld vanaf de start van de voorbereidende behandeling tot het einde van de eerste 6 maanden na de HSCT (of overlijden of verloren follow-up, als deze eerder optreden).

Gegevens over de patiënten die een Gram-negatieve infectie zullen ontwikkelen, zullen worden gerapporteerd met behulp van een speciaal MED C-formulier en omvatten gegevens over de ziekteverwekker en antimicrobiële gevoeligheid van de ziekteverwekker, de behandeling en het resultaat, en de aanwezigheid van bepaalde risicofactoren, naast de gegevens die aanwezig zijn in MED Een formulier.

Patiëntgegevens zoals leeftijd, geslacht, primaire diagnose en status van de ziekte, aanwezigheid van comorbiditeiten, HSCT-type, donortype, conditioneringsregime (myeloablatief versus verminderde intensiteit), GVHD-profylaxe en resultaat op het moment van rapportage zullen worden verkregen van het MED A-formulier.

Studiepopulatie:

Inclusiecriteria: Allogene of autologe HSCT-ontvangers, van alle leeftijden, voor alle indicaties.

Uitsluitingscriteria: patiënten die niet willen deelnemen. Verwacht aantal patiënten: 3650 HSCT-patiënten die moeten worden gerekruteerd en gevolgd om gegevens te verkrijgen over 365 gramnegatieve episodes.

Basis voor berekeningen:

Klinische aannames

~ 30% van de HSCT-patiënten zal bacteriëmie hebben, waarvan ongeveer de helft te wijten is aan gramnegatieven = 10-15% van de HSCT-patiënten. Afhankelijk van de lokale epidemiologie zal ongeveer 40% van hen resistent zijn tegen ten minste één van de antibiotica genoemd in het primaire eindpunt. De mortaliteit bij resistente GN-bacteriëmie is 30-50%. De mortaliteit bij gevoelige bacteriëmie is 5-20%.

Statistische kwesties

• De werkelijke steekproefomvang voor de analyses is het aantal N*-episodes van waargenomen Gram-negatieve bacteriëmie. Deze zullen worden waargenomen bij N≤N*-patiënten. Voor de eenvoud gaan we ervan uit dat één patiënt ↔ één episode, d.w.z. N=N*.
• Het totale aantal transplantaties dat we in de deelnemende centra zouden moeten hebben tijdens de wervingsperiode om N patiënten met (minstens) een episode van Gram-negatieve bacteriëmie te observeren, wordt aangegeven door T. We gaan ervan uit dat N = 10% van T.
• Merk dus op dat deze scenario's "conservatief" zijn, aangezien we zouden kunnen verwachten meer patiënten te observeren met een episode van meer dan 10%, en meerdere episodes per patiënt.
• We hebben verschillende scenario's overwogen om de minimale steekproefomvang te berekenen die nodig is om een ​​schatting te verkrijgen van de incidentie van resistentie onder Gram-negatieve bacteriëmie-episoden met een precisie gelijk aan 0,05 (bij voorkeur) of 0,1, uitgaande van een waarde tussen 20% en 60% voor de incidentie. (Betrouwbaarheidsniveau voor de intervalschatting altijd gelijk aan 95%). Ook voor secundaire doelstellingen zijn scenario's overwogen. Alle berekeningen zijn gedaan met behulp van de NCSS-PASS 2000-software.

T=365 transplantaties (N=3650 patiënten) is een minimaal aantal transplantaties dat nodig is om een ​​95%CI=(0,35,0,45) te kunnen krijgen wanneer de werkelijke incidentie van resistentie gelijk is aan 40%.

Plan voor gegevensverzameling en statistische analyse:

Het registratieformulier voor het centrum wordt voor aanvang van het onderzoek naar alle EBMT-centra gestuurd. Het zal hun bereidheid om deel te nemen beoordelen en wat achtergrondinformatie geven over het aantal uitgevoerde transplantaties per jaar, namen van de verantwoordelijke personen, methoden die door laboratoria worden gebruikt, enz. Alle episoden van Gram-negatieve bacteriële infecties in het bloed zullen prospectief worden verzameld vanaf het begin van de voorbereidende behandeling en daarna gedurende de 6 maanden na de transplantatie. Alle afleveringen van Gram-negatieve bacteriëmieën zullen worden opgenomen, inclusief meerdere afleveringen bij dezelfde patiënt. Voor elke episode van gramnegatieve bacteriëmie wordt aanvullende informatie, inclusief relevante microbiologische gegevens, verzameld met behulp van het MED C-formulier. Het MED C-formulier bevat gegevens over elk gramnegatief isolaat. Let op: elke keer dat de patiënt een nieuwe positieve bloedkweek heeft voor gramnegatieve bacteriën, moet er een nieuw MED C-formulier worden ingevuld. Herhaalde isolatie van hetzelfde pathogeen, met dezelfde in vitro gevoeligheid, wordt beschouwd als één isolaat. We vragen dat MED C-formulieren binnen 3 maanden na het einde van de aflevering worden verzonden.

De basislijngegevens van alle patiënten die gedurende de onderzoeksperiode Gram-negatieve bacteriële infecties in het bloed zullen ontwikkelen, zullen worden gerapporteerd met behulp van het MED A-formulier, dat routinematig wordt ingevuld voor alle patiënten in de centra die behoren tot de EBMT. We vragen dat het binnen 3 maanden na het einde van de 6 maanden na HSCT wordt ingevuld (of eerder als de patiënt stopte).

Resistentie tegen antibiotica zal worden bestudeerd door middel van in-vitro gevoeligheidstesten uitgevoerd door de lokale laboratoria. De kenmerken van de lokale laboratoria, inclusief essentiële gegevens over methoden die worden gebruikt om de gevoeligheid van isolaten te bepalen en richtlijnen die worden gebruikt om de gevoeligheid te bepalen, zullen worden gerapporteerd in het registratieformulier van het centrum.

De medewerker van elk centrum is verantwoordelijk voor de rapporten van de laboratoria.

Statistische analyse De analyse van de gegevens zal grotendeels beschrijvend zijn. De incidentie van resistentie zal worden berekend als een percentage, waarbij de noemer het aantal episodes van Gram-negatieve bacteriëmie is en de teller het aantal als "resistent" geclassificeerde episodes is. De relatie tussen resistentie en prognostische factoren/karakteristieken zal meestal worden onderzocht in univariate analyse, waarbij standaard samenvattende metingen (tabellen, kwantielen) en niet-parametrische tests (chi-kwadraat of Fisher Exact, Mann-Whitney of Kruskal-Wallis) worden toegepast - voor categorische respectievelijk continue variabelen. Eventueel zou ook een multivariate analyse kunnen worden toegepast, gebruikmakend van logistische regressie; willekeurige effectenmodellen of GEE kunnen worden gebruikt om rekening te houden met de afhankelijkheid van waarnemingen - genest per patiënt en centrum. De mortaliteit op korte termijn (na 7 en 30 dagen) wordt berekend als een percentage - tenzij een relevant deel van verlies voor follow-up wordt waargenomen.

Alle gegevensverzameling wordt uitgevoerd door het IDWP-databureau (Leiden) volgens de EBMT-richtlijnen.