Грамотрицательная бактериемия у реципиентов ТГСК (GNB)

Основная цель:

Определить частоту и характер резистентности к противомикробным препаратам среди грамотрицательных бактерий, выделенных из крови больных ТГСК в течение первых 6 мес после трансплантации.

Второстепенная цель(и):

2) определить, подходит ли проводимая в настоящее время эмпирическая терапия; 3) для определения смертности, связанной с резистентными и чувствительными грамотрицательными бактериями.

Основные конечные точки:

Доля резистентных возбудителей среди грамотрицательных бактериальных патогенов, выделенных из крови реципиентов ТГСК в течение первых 6 мес после ТГСК.

1. Патогены, устойчивые к одному из следующих препаратов: цефтазидим, цефепим или пиперациллин-тазобактам.
2. Возбудители с устойчивостью к карбапенему (не включая эртапенем)
3. Возбудители МЛУ

Вторичные конечные точки:

1. Доля резистентных грамотрицательных возбудителей, не включенных в первичную конечную точку, среди грамотрицательных бактериальных возбудителей, выделенных из крови реципиентов ТГСК в течение первых 6 мес после ТГСК:

   • Грамотрицательные возбудители, устойчивые к фторхинолонам
   • Грамотрицательные возбудители, устойчивые хотя бы к одному из аминогликозидов
   • Грамотрицательные возбудители, устойчивые к колистину
   • Грамотрицательные возбудители (кроме Pseudomonas), устойчивые к тигециклину
   • виды ацинетобактер. устойчивы к ампициллину-сульбактаму
   • виды ацинетобактер. устойчивы к тетрациклину или миноциклину
   • Stenotrophomonas maltophilia, устойчивые к триметоприму-сульфаметоксазолу
   • Stenotrophomonas maltophilia, устойчивые к миноциклину
2. Исходы инфекций, вызванных резистентными возбудителями по сравнению с чувствительными, включая смертность от любой причины в течение 7 дней и в течение 30 дней;
3. Целесообразность проводимой в настоящее время эмпирической противомикробной терапии; Неадекватная начальная антимикробная терапия будет определяться как эмпирическая схема антибиотикотерапии, назначаемая в первые 48 часов после получения культур крови, которая не включает по крайней мере один антибиотик, активный in vitro в отношении инфекционного микроорганизма.

Дизайн исследования:

Данные обо всех эпизодах инфекций кровотока, вызванных грамотрицательными бактериями, будут собираться проспективно с момента начала лечения до конца первых 6 месяцев после ТГСК (или смерти или потери наблюдения, если они произошли раньше).

Данные о пациентах, у которых разовьется грамотрицательная инфекция, будут сообщаться с использованием специальной формы MED C и включать данные о возбудителе и чувствительности возбудителя к противомикробным препаратам, лечении и исходе, а также наличии определенных факторов риска в дополнение к данным, представленным в МЕД Форма.

Данные о пациенте, такие как возраст, пол, первичный диагноз и статус заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, тип ТГСК, тип донора, режим кондиционирования (миелоабляционная или сниженная интенсивность), профилактика РТПХ и исход на момент отчета будут получены из форма МЕД А.

Исследуемая популяция:

Критерии включения: реципиенты аллогенной или аутологичной ТГСК, любого возраста, по любым показаниям.

Критерии исключения: пациенты, не желающие участвовать. Ожидаемое количество пациентов: 3650 пациентов с ТГСК, которые будут набраны и отслежены для получения данных о 365 грамотрицательных эпизодах.

Основа для расчетов:

Клинические предположения

~ 30% пациентов с ТГСК будут иметь бактериемию, около половины из них из-за грамотрицательных бактерий = 10-15% пациентов с ТГСК. В зависимости от местной эпидемиологии около 40% из них будут устойчивы по крайней мере к одному из антибиотиков, упомянутых в первичной конечной точке. Летальность при резистентной бактериемии ГН составляет 30-50%. Летальность при чувствительной бактериемии составляет 5-20%.

Статистические проблемы

• Фактическим размером выборки для анализа будет число N* наблюдаемых эпизодов грамотрицательной бактериемии. Они будут наблюдаться у N≤N* пациентов. Для простоты будем считать, что один больной ↔ один эпизод, т.е. Н=Н*.
• Общее количество трансплантатов, которое мы должны иметь в участвующих центрах в течение периода набора для наблюдения за N пациентами с (как минимум) эпизодом грамотрицательной бактериемии, будет обозначаться T. Будем считать, что N = 10% Т.
• Таким образом, обратите внимание, что эти сценарии являются «консервативными», поскольку мы могли бы ожидать наблюдения большего количества пациентов с эпизодами, чем 10%, и нескольких эпизодов на пациента.
• Мы рассмотрели несколько сценариев расчета минимального размера выборки, необходимого для получения оценки частоты возникновения резистентности среди эпизодов грамотрицательной бактериемии с точностью, равной 0,05 (предпочтительно) или 0,1, принимая значение заболеваемости от 20% до 60%. (Уровень достоверности для интервальной оценки всегда равен 95%). Сценарии также рассматривались для второстепенных целей. Все расчеты выполнены с использованием программы NCSS-PASS 2000.

T = 365 трансплантатов (N = 3650 пациентов) — минимальное количество трансплантатов, необходимое для получения 95% ДИ = (0,35,0,45) когда фактическая частота резистентности равна 40%.

План сбора данных и статистического анализа:

Регистрационная форма центра будет разослана во все центры EBMT до начала исследования. Он оценит их готовность участвовать и предоставит некоторую справочную информацию о количестве трансплантаций, выполненных в год, именах ответственных лиц, методах, используемых лабораториями, и т. д. Все эпизоды грамотрицательных бактериальных инфекций кровотока будут собраны проспективно с момента начала кондиционирования и далее в течение 6 месяцев после трансплантации. Будут включены все эпизоды грамотрицательной бактериемии, в том числе множественные эпизоды у одного и того же пациента. Для каждого эпизода грамотрицательной бактериемии будет собираться дополнительная информация, включая соответствующие микробиологические данные, с использованием формы MED C. Форма MED C будет включать данные о каждом грамотрицательном изоляте. Обратите внимание: каждый раз, когда у пациента появляется новая положительная культура крови на грамотрицательные бактерии, необходимо заполнять новую форму MED C. Повторное выделение одного и того же патогена с одинаковой чувствительностью in vitro будет рассматриваться как один изолят. Мы просим, ​​чтобы формы MED C были отправлены в течение 3 месяцев после окончания эпизода.

Исходные данные обо всех пациентах, у которых в течение периода исследования разовьются грамотрицательные бактериальные инфекции кровотока, будут сообщаться с использованием формы MED A, которая обычно заполняется для всех пациентов в центрах, принадлежащих EBMT. Мы просим, ​​чтобы он был заполнен в течение 3 месяцев после окончания 6 месяцев после ТГСК (или раньше, если пациент прекратил).

Устойчивость к антибиотикам будет изучаться с помощью тестов на чувствительность in vitro, проводимых местными лабораториями. Характеристики местных лабораторий, включая основные данные о методах, используемых для определения чувствительности изолятов, и рекомендации, используемые для определения чувствительности, будут указаны в регистрационной форме центра.

Сотрудник из каждого центра будет отвечать за отчеты из лабораторий.

Статистический анализ Анализ данных будет в основном описательным. Частоту резистентности рассчитывают в процентах, где знаменатель представляет собой количество эпизодов грамотрицательной бактериемии, а числитель представляет собой количество эпизодов, классифицированных как «резистентные». Взаимосвязь между резистентностью и прогностическими факторами/характеристиками будет исследоваться в основном в одномерном анализе с применением стандартных суммарных показателей (таблицы, квантили) и непараметрических тестов (хи-квадрат или точный метод Фишера, Манна-Уитни или Крускала-Уоллиса) - для категориальных и непрерывные переменные соответственно. Возможно, также можно было бы применить многофакторный анализ с использованием логистической регрессии; Модели случайных эффектов или GEE могут использоваться для учета зависимости наблюдений, вложенных по пациенту и центру. Краткосрочная смертность (через 7 и 30 дней) будет рассчитываться в процентах, если только не будет наблюдаться соответствующая пропорция потери для последующего наблюдения.

Весь сбор данных будет осуществляться офисом данных IDWP (Лейден) в соответствии с рекомендациями EBMT.