Bacteremia Gram-negativa nei riceventi HSCT (GNB)

Obiettivo primario:

Per determinare l'incidenza e il modello di resistenza agli antimicrobici tra i batteri Gram-negativi isolati dal sangue nei pazienti HSCT durante i primi 6 mesi dopo il trapianto.

Obiettivo/i secondario/i:

2) determinare se la terapia empirica attualmente somministrata è appropriata; 3) determinare la mortalità associata a batteri Gram-negativi resistenti vs. sensibili

Endpoint primari:

La proporzione di patogeni resistenti tra batteri patogeni gram-negativi isolati dal sangue di pazienti trapiantati durante i primi 6 mesi dopo il trapianto.

1. Patogeni resistenti a uno dei seguenti: ceftazidime o cefepime o piperacillina-tazobactam
2. Patogeni con resistenza ai carbapenemi (escluso ertapenem)
3. Patogeni MDR

Endpoint secondari:

1. La proporzione di patogeni Gram-negativi resistenti non elencati nell'endpoint primario tra i patogeni batterici Gram-negativi isolati dal sangue di pazienti trapiantati durante i primi 6 mesi dopo il trapianto:

   • Patogeni Gram-negativi resistenti ai fluorochinoloni
   • Patogeni Gram-negativi resistenti ad almeno uno degli aminoglicosidi
   • Patogeni Gram-negativi resistenti alla colistina
   • Patogeni Gram-negativi (diversi da Pseudomonas) resistenti alla tigeciclina
   • Acinetobacter spp. resistente all'ampicillina-sulbactam
   • Acinetobacter spp. resistente alla tetraciclina o alla minociclina
   • Stenotrophomonas maltophilia resistente al trimetoprim-sulfametossazolo
   • Stenotrophomonas maltophilia resistente alla minociclina
2. L'esito delle infezioni causate da patogeni resistenti vs. sensibili, compresa la mortalità per qualsiasi causa entro 7 giorni ed entro 30 giorni;
3. L'adeguatezza della terapia antimicrobica empirica attualmente somministrata; La terapia antimicrobica iniziale inappropriata sarà definita come regime antibiotico empirico, somministrato nelle prime 48 ore successive all'ottenimento delle emocolture, che non includa almeno un antibiotico attivo in vitro contro il microrganismo infettante.

Progetto di ricerca:

I dati su tutti gli episodi di infezioni del flusso sanguigno da batteri Gram-negativi saranno raccolti in modo prospettico dall'inizio del trattamento di condizionamento fino alla fine dei primi 6 mesi dopo il trapianto (o la morte o la perdita del follow-up, se si verificano prima).

I dati sui pazienti che svilupperanno infezione da Gram-negativi saranno riportati utilizzando l'apposito modulo MED C e includeranno dati sulla suscettibilità patogena e antimicrobica del patogeno, trattamento ed esito e presenza di alcuni fattori di rischio, oltre ai dati presenti in Modulo MED A.

I dati del paziente come età, sesso, diagnosi primaria e stato della malattia, presenza di comorbilità, tipo di HSCT, tipo di donatore, regime di condizionamento (mieloablativo rispetto a intensità ridotta), profilassi GVHD ed esito al momento della segnalazione saranno ottenuti da il modello MED A.

Popolazione dello studio:

Criteri di inclusione: Trapiantati allogenici o autologhi, di tutte le età, per qualsiasi indicazione.

Criteri di esclusione: Pazienti che non sono disposti a partecipare. Numero previsto di pazienti: 3650 pazienti HSCT da reclutare e seguire per ottenere dati su 365 episodi Gram negativi.

Base per i calcoli:

Presupposti clinici

Circa il 30% dei pazienti HSCT avrà batteriemia, circa la metà dei quali dovuta a Gram negativi = 10-15% dei pazienti HSCT. A seconda dell'epidemiologia locale, circa il 40% di loro sarà resistente ad almeno uno degli antibiotici menzionati nell'endpoint primario. La mortalità nella batteriemia GN resistente è del 30-50%. La mortalità nella batteriemia sensibile è del 5-20%.

Questioni statistiche

• La dimensione effettiva del campione per le analisi sarà il numero N* di episodi di batteriemia da Gram-negativi osservati. Questi saranno osservati in N≤N* pazienti. Per semplicità, assumeremo che un paziente ↔ un episodio, cioè N=N*.
• Il numero totale di trapianti che dovremmo avere nei centri partecipanti durante il periodo di reclutamento per osservare N pazienti con (almeno) un episodio di batteriemia Gram-negativa sarà indicato da T. Assumeremo che N = 10% di T.
• Si noti quindi che questi scenari sono "conservativi", poiché potremmo aspettarci di osservare più pazienti con episodi superiori al 10% e più episodi per paziente.
• Abbiamo considerato diversi scenari calcolando la dimensione minima del campione necessaria per ottenere una stima dell'incidenza di resistenza tra gli episodi di batteriemia da Gram-negativi con precisione pari a 0,05 (preferibilmente) o 0,1, assumendo un valore compreso tra il 20% e il 60% per l'incidenza. (Livello di confidenza per la stima intervallare sempre pari al 95%). Gli scenari sono stati presi in considerazione anche per gli obiettivi secondari. Tutti i calcoli sono stati eseguiti utilizzando il software NCSS-PASS 2000.

T=365 trapianti (N=3650 pazienti) è un numero minimo di trapianti necessari per poter ottenere un 95%CI=(0.35,0.45) quando l'effettiva incidenza della resistenza è pari al 40%.

Raccolta dati e piano di analisi statistica:

Il modulo di registrazione del centro sarà inviato a tutti i centri EBMT prima dell'inizio dello studio. Valuterà la loro disponibilità a partecipare e fornirà alcune informazioni di base sul numero di trapianti eseguiti/anno, nomi delle persone responsabili, metodi utilizzati dai laboratori, ecc. Tutti gli episodi di infezioni batteriche Gram-negative del flusso sanguigno saranno raccolti in modo prospettico dall'inizio del trattamento di condizionamento e successivamente durante i 6 mesi successivi al trapianto. Saranno inclusi tutti gli episodi di batteriemie Gram-negative, inclusi più episodi nello stesso paziente. Per ogni episodio di batteriemia Gram-negativa, verranno raccolte ulteriori informazioni, inclusi dati microbiologici rilevanti, utilizzando il modulo MED C. Il modulo MED C includerà i dati su ciascun isolato Gram-negativo. Si noti che ogni volta che il paziente ha una nuova emocoltura positiva per batteri Gram-negativi, deve essere compilato un nuovo modulo MED C. L'isolamento ripetuto dello stesso patogeno, con la stessa suscettibilità in vitro, sarà considerato come un isolato. Chiediamo che i moduli MED C vengano inviati entro 3 mesi dalla fine della puntata.

I dati di riferimento su tutti i pazienti che svilupperanno infezioni batteriche Gram-negative del flusso sanguigno durante il periodo di studio saranno riportati utilizzando il modulo MED A, che viene regolarmente compilato per tutti i pazienti nei centri che appartengono all'EBMT. Chiediamo che venga compilato entro 3 mesi dalla fine dei 6 mesi successivi al trapianto (o prima se il paziente ha cessato).

La resistenza agli antibiotici sarà studiata mediante test di sensibilità in vitro eseguiti dai laboratori locali. Le caratteristiche dei laboratori locali, compresi i dati essenziali sui metodi utilizzati per determinare la sensibilità degli isolati e le linee guida utilizzate per determinare la sensibilità, saranno riportate nel Modulo di registrazione del Centro.

Il collaboratore di ciascun centro sarà responsabile dei referti dei laboratori.

Analisi statistica L'analisi dei dati sarà prevalentemente descrittiva. L'incidenza della resistenza sarà calcolata in percentuale, al denominatore il numero di episodi di batteriemia Gram-negativa e al numeratore il numero di episodi classificati come "resistenti". La relazione tra Resistenza e fattori/caratteristiche prognostiche sarà indagata principalmente in analisi univariata, applicando misure riassuntive standard (tabelle, quantili) e test non parametrici (chi-quadrato o Fisher Exact, Mann-Whitney o Kruskal-Wallis) - per i criteri categoriali e variabili continue rispettivamente. Eventualmente, potrebbe essere applicata anche un'analisi multivariata, utilizzando la regressione logistica; modelli di effetti casuali o GEE potrebbero essere utilizzati per tenere conto della dipendenza delle osservazioni - nidificate per paziente e centro. La mortalità a breve termine (a 7 e 30 giorni) verrà calcolata in percentuale, a meno che non si osservi una percentuale rilevante di perdita al follow-up.

Tutta la raccolta dei dati sarà eseguita dall'ufficio dati IDWP (Leida) secondo le linee guida EBMT.