Gramnegative Bakteriämie bei HSCT-Empfängern (GNB)

Hauptziel:

Bestimmung der Häufigkeit und des Musters antimikrobieller Resistenzen bei gramnegativen Bakterien, die während der ersten 6 Monate nach der Transplantation aus dem Blut von HSCT-Patienten isoliert wurden.

Sekundäre(s) Ziel(e):

2) um festzustellen, ob die aktuell verabreichte empirische Therapie angemessen ist; 3) um die Mortalität im Zusammenhang mit resistenten vs. empfindlichen gramnegativen Bakterien zu bestimmen

Primäre Endpunkte:

Der Anteil resistenter Krankheitserreger unter den gramnegativen bakteriellen Krankheitserregern, die in den ersten 6 Monaten nach der HSZT aus dem Blut von HSZT-Empfängern isoliert wurden.

1. Krankheitserreger, die gegen einen der folgenden Stoffe resistent sind: Ceftazidim oder Cefepim oder Piperacillin-Tazobactam
2. Erreger mit Carbapenem-Resistenz (ohne Ertapenem)
3. MDR-Erreger

Sekundäre Endpunkte:

1. Der Anteil resistenter gramnegativer Krankheitserreger, die nicht im primären Endpunkt aufgeführt sind, unter den gramnegativen bakteriellen Krankheitserregern, die in den ersten 6 Monaten nach der HSZT aus dem Blut von HSCT-Empfängern isoliert wurden:

   • Gramnegative Erreger, die gegen Fluorchinolone resistent sind
   • Gramnegative Erreger, die gegen mindestens eines der Aminoglykoside resistent sind
   • Gramnegative Erreger, die gegen Colistin resistent sind
   • Gramnegative Erreger (außer Pseudomonas), die gegen Tigecyclin resistent sind
   • Acinetobacter spp. resistent gegen Ampicillin-Sulbactam
   • Acinetobacter spp. resistent gegen Tetracyclin oder Minocyclin
   • Stenotrophomonas maltophilia ist resistent gegen Trimethoprim-Sulfamethoxazol
   • Stenotrophomonas maltophilia ist resistent gegen Minocyclin
2. Das Ergebnis der durch resistente Krankheitserreger im Vergleich zu empfindlichen Infektionen verursachten Infektionen, einschließlich der Mortalität jeglicher Ursache innerhalb von 7 Tagen und innerhalb von 30 Tagen;
3. Die Angemessenheit der derzeit durchgeführten empirischen antimikrobiellen Therapie; Als unangemessene anfängliche antimikrobielle Therapie gilt eine empirische Antibiotikatherapie, die in den ersten 48 Stunden nach der Entnahme der Blutkulturen verabreicht wird und nicht mindestens ein Antibiotikum enthält, das in vitro gegen den infizierenden Mikroorganismus wirksam ist.

Forschungsdesign:

Daten zu allen Episoden von Blutbahninfektionen durch gramnegative Bakterien werden prospektiv vom Beginn der Konditionierungsbehandlung bis zum Ende der ersten 6 Monate nach der HSCT (oder Tod oder verlorener Nachbeobachtung, wenn sie früher auftreten) gesammelt.

Daten zu den Patienten, die eine gramnegative Infektion entwickeln werden, werden unter Verwendung eines speziellen MED-C-Formulars gemeldet und umfassen zusätzlich zu den Daten in MED A-Formular.

Patientendaten wie Alter, Geschlecht, Primärdiagnose und Krankheitsstatus, Vorliegen von Komorbiditäten, HSCT-Typ, Spendertyp, Konditionierungsschema (myeloablativ versus reduzierte Intensität), GVHD-Prophylaxe und Ergebnis zum Zeitpunkt des Berichts werden von eingeholt das MED A-Formular.

Studienpopulation:

Einschlusskriterien: Allogene oder autologe HSCT-Empfänger jeden Alters und für alle Indikationen.

Ausschlusskriterien: Patienten, die nicht zur Teilnahme bereit sind. Erwartete Patientenzahl: 3650 HSCT-Patienten, die rekrutiert und beobachtet werden sollen, um Daten zu 365-Gramm-negativen Episoden zu erhalten.

Berechnungsgrundlagen:

Klinische Annahmen

Etwa 30 % der HSCT-Patienten leiden an einer Bakteriämie, etwa die Hälfte davon aufgrund von Gramnegativen = 10–15 % der HSCT-Patienten. Abhängig von der lokalen Epidemiologie werden etwa 40 % von ihnen gegen mindestens eines der im primären Endpunkt genannten Antibiotika resistent sein. Die Mortalität bei resistenter GN-Bakteriämie beträgt 30–50 %. Die Mortalität bei empfindlicher Bakteriämie beträgt 5–20 %.

Statistische Probleme

• Die tatsächliche Stichprobengröße für die Analysen entspricht der Anzahl N* der beobachteten Episoden gramnegativer Bakteriämie. Diese werden bei N≤N* Patienten beobachtet. Der Einfachheit halber gehen wir davon aus, dass ein Patient ↔ eine Episode, d. h. N=N*.
• Die Gesamtzahl der Transplantationen, die wir in den teilnehmenden Zentren während des Rekrutierungszeitraums haben sollten, um N Patienten mit (mindestens) einer Episode einer gramnegativen Bakteriämie zu beobachten, wird mit T angegeben. Wir gehen davon aus, dass N = 10 % von T.
• Beachten Sie daher, dass diese Szenarien „konservativ“ sind, da wir damit rechnen könnten, mehr Patienten mit einer Episode als 10 % und mehrere Episoden pro Patient zu beobachten.
• Wir haben mehrere Szenarien in Betracht gezogen, um die Mindeststichprobengröße zu berechnen, die erforderlich ist, um eine Schätzung der Resistenzhäufigkeit bei Gram-negativen Bakteriämie-Episoden mit einer Genauigkeit von 0,05 (vorzugsweise) oder 0,1 zu erhalten, wobei wir einen Wert zwischen 20 % und 60 % für die Inzidenz angenommen haben. (Konfidenzniveau für die Intervallschätzung beträgt immer 95 %). Auch für Nebenziele wurden Szenarien berücksichtigt. Alle Berechnungen wurden mit der Software NCSS-PASS 2000 durchgeführt.

T=365 Transplantationen (N=3650 Patienten) ist die Mindestanzahl an Transplantationen, die erforderlich ist, um ein 95 %-KI = (0,35, 0,45) zu erreichen. wenn die tatsächliche Resistenzhäufigkeit 40 % beträgt.

Datenerfassungs- und statistischer Analyseplan:

Das Registrierungsformular für das Zentrum wird vor Beginn der Studie an alle EBMT-Zentren gesendet. Es wird ihre Bereitschaft zur Teilnahme beurteilen und einige Hintergrundinformationen über die Anzahl der pro Jahr durchgeführten Transplantationen, die Namen der verantwortlichen Personen, die von den Labors verwendeten Methoden usw. liefern. Alle Episoden von Infektionen mit gramnegativen Bakterien im Blutkreislauf werden prospektiv seit Beginn der Konditionierungsbehandlung und darüber hinaus während der 6 Monate nach der Transplantation erfasst. Alle Episoden gramnegativer Bakteriämien werden einbezogen, einschließlich mehrerer Episoden bei demselben Patienten. Für jede Episode einer gramnegativen Bakteriämie werden zusätzliche Informationen, einschließlich relevanter mikrobiologischer Daten, mithilfe des MED-C-Formulars erfasst. Das MED-C-Formular enthält Daten zu jedem gramnegativen Isolat. Beachten Sie, dass jedes Mal, wenn der Patient eine neue positive Blutkultur für gramnegative Bakterien hat, ein neues MED-C-Formular ausgefüllt werden sollte. Die wiederholte Isolierung desselben Krankheitserregers mit derselben In-vitro-Empfindlichkeit wird als ein Isolat betrachtet. Wir bitten darum, die MED-C-Formulare innerhalb von 3 Monaten nach Ende der Episode zu versenden.

Die Basisdaten aller Patienten, bei denen während des Studienzeitraums gramnegative bakterielle Infektionen im Blutkreislauf auftreten, werden mithilfe des MED-A-Formulars gemeldet, das routinemäßig für alle Patienten in den zum EBMT gehörenden Zentren ausgefüllt wird. Wir bitten darum, dass es innerhalb von 3 Monaten nach Ablauf der 6 Monate nach HSCT (oder früher, wenn der Patient aufhört) gefüllt wird.

Die Antibiotikaresistenz wird durch In-vitro-Empfindlichkeitstests untersucht, die von den örtlichen Labors durchgeführt werden. Die Merkmale der örtlichen Labore, einschließlich wesentlicher Daten zu Methoden zur Bestimmung der Anfälligkeit von Isolaten und Richtlinien zur Bestimmung der Anfälligkeit, werden im Registrierungsformular des Zentrums angegeben.

Der Mitarbeiter jedes Zentrums ist für die Berichte der Labore verantwortlich.

Statistische Analyse Die Analyse der Daten erfolgt überwiegend deskriptiv. Die Häufigkeit von Resistenzen wird als Prozentsatz berechnet, wobei der Nenner die Anzahl der Episoden einer gramnegativen Bakteriämie und der Zähler die Anzahl der als „resistent“ eingestuften Episoden ist. Die Beziehung zwischen Widerstand und prognostischen Faktoren/Merkmalen wird hauptsächlich in der univariaten Analyse untersucht, wobei standardmäßige zusammenfassende Maße (Tabellen, Quantile) und nichtparametrische Tests (Chi-Quadrat oder Fisher Exact, Mann-Whitney oder Kruskal-Wallis) – für kategoriale – angewendet werden bzw. kontinuierliche Variablen. Möglicherweise könnte auch eine multivariate Analyse unter Verwendung der logistischen Regression angewendet werden; Random-Effects-Modelle oder GEE könnten verwendet werden, um die Abhängigkeit von Beobachtungen zu berücksichtigen – verschachtelt nach Patient und Zentrum. Die kurzfristige Mortalität (nach 7 und 30 Tagen) wird als Prozentsatz berechnet – es sei denn, es wird ein relevanter Anteil an Verlusten für die Nachsorge beobachtet.

Die gesamte Datenerfassung wird vom IDWP-Datenbüro (Leiden) gemäß den EBMT-Richtlinien durchgeführt.