Gram-negativ bakteriemi hos HSCT-mottakere (GNB)

Hovedmål:

For å bestemme forekomsten og mønsteret av antimikrobiell resistens blant gramnegative bakterier isolert fra blod hos HSCT-pasienter i løpet av de første 6 månedene etter transplantasjonen.

Sekundære mål:

2) å bestemme om den nåværende administrerte empiriske terapien er passende; 3) å bestemme dødelighet assosiert med resistente kontra sensitive gramnegative bakterier

Primære endepunkter:

Andelen av resistente patogener blant gram-negative bakterielle patogener isolert fra blod fra HSCT-mottakere i løpet av de første 6 månedene etter HSCT.

1. Patogener som er resistente mot ett av følgende: ceftazidim eller cefepim eller piperacillin-tazobactam
2. Patogener med karbapenemresistens (ikke inkludert ertapenem)
3. MDR-patogener

Sekundære endepunkter:

1. Andelen resistente gramnegative patogener som ikke er oppført i det primære endepunktet blant gramnegative bakteriepatogener isolert fra blod fra HSCT-mottakere i løpet av de første 6 månedene etter HSCT:

   • Gram-negative patogener som er resistente mot fluorokinoloner
   • Gram-negative patogener som er resistente mot minst ett av aminoglykosidene
   • Gram-negative patogener som er resistente mot kolistin
   • Gram-negative patogener (annet enn Pseudomonas) resistente mot tigecyklin
   • Acinetobacter spp. resistent mot ampicillin-sulbaktam
   • Acinetobacter spp. resistent mot tetracyklin eller minocyklin
   • Stenotrophomonas maltophilia resistent mot trimetoprim-sulfametoksazol
   • Stenotrophomonas maltophilia resistent mot minocyklin
2. Utfallet av infeksjoner forårsaket av resistente patogener vs. sensitive, inkludert dødelighet uansett årsak innen 7 dager og innen 30 dager;
3. Hensiktsmessigheten av den nåværende administrerte empiriske antimikrobielle behandlingen; Upassende initial antimikrobiell behandling vil bli definert som empirisk antibiotikakur, gitt i løpet av de første 48 timene etter oppnåelse av blodkulturene, som ikke inkluderer minst ett antibiotikum som er aktivt in vitro mot den infiserende mikroorganismen.

Forskningsdesign:

Data om alle episodene med gramnegative bakteriers blodstrøminfeksjoner vil bli samlet inn prospektivt fra oppstart av kondisjoneringsbehandlingen til slutten av de første 6 månedene etter HSCT (eller død eller tapt oppfølging, hvis de oppstår tidligere).

Data om pasientene som vil utvikle Gram-negativ infeksjon vil bli rapportert ved bruk av spesiell MED C-form og inkluderer data om patogenet og antimikrobiell mottakelighet for patogenet, behandling og utfall, og tilstedeværelse av visse risikofaktorer, i tillegg til dataene som finnes i MED A-skjema.

Pasientdata som alder, kjønn, primærdiagnose og sykdomsstatus, tilstedeværelse av komorbiditeter, HSCT-type, donortype, kondisjoneringsregime (myeloablativ versus redusert intensitet), GVHD-profylakse og utfall på rapporttidspunktet vil bli innhentet fra MED A-skjemaet.

Studiepopulasjon:

Inklusjonskriterier: Allogene eller autologe HSCT-mottakere, i alle aldre, for alle indikasjoner.

Eksklusjonskriterier: Pasienter som ikke er villige til å delta. Forventet antall pasienter: 3650 HSCT-pasienter som skal rekrutteres og følges for å få data om 365 gram negative episoder.

Grunnlag for beregninger:

Kliniske antakelser

~30 % av HSCT-pasientene vil ha bakteriemi, omtrent halvparten av dem på grunn av gramnegative = 10-15 % av HSCT-pasientene. Avhengig av lokal epidemiologi vil omtrent 40 % av dem være resistente mot minst ett av antibiotikaene nevnt i det primære endepunktet. Dødeligheten ved resistent GN-bakteremi er 30-50 %. Dødeligheten ved sensitiv bakteriemi er 5-20 %.

Statistiske problemer

• Den faktiske prøvestørrelsen for analysene vil være antall N* av episoder med Gram-negativ bakteriemi observert. Disse vil bli observert hos N≤N* pasienter. For enkelhets skyld vil vi anta at én pasient ↔ én episode, dvs. N=N*.
• Totalt antall transplantasjoner som vi bør ha i de deltakende sentrene i rekrutteringsperioden for å observere N pasienter med (minst) en episode med Gram-negativ bakteriemi vil være indikert med T. Vi vil anta at N = 10 % av T.
• Legg derfor merke til at disse scenariene er "konservative", da vi kunne forvente å observere flere pasienter med en episode enn 10 %, og flere episoder per pasient.
• Vi vurderte flere scenarier som beregner minimumsprøvestørrelsen som er nødvendig for å få et estimat av forekomsten av resistens blant Gram-negative bakteriemiepisoder med presisjon lik 0,05 (fortrinnsvis) eller 0,1, forutsatt en verdi mellom 20 % og 60 % for forekomsten. (Konfidensnivå for intervallestimatet alltid lik 95%). Scenarier er også vurdert for sekundære mål. Alle beregninger ble gjort ved hjelp av programvaren NCSS-PASS 2000.

T=365 transplantasjoner (N=3650 pasienter) er et minimum antall transplantasjoner som er nødvendig for å kunne få en 95% CI=(0,35,0,45) når den faktiske forekomsten av motstand er lik 40 %.

Datainnsamling og statistisk analyseplan:

Senterregistreringsskjema vil bli sendt til alle EBMT-sentre før studiestart. Den vil vurdere deres vilje til å delta og gi litt bakgrunnsinformasjon om antall utførte transplantasjoner/år, navn på ansvarlige, metoder brukt av laboratorier mv. Alle episoder med gramnegative bakterielle infeksjoner i blodet vil bli samlet inn prospektivt siden oppstart av kondisjoneringsbehandlingen og videre i løpet av 6 måneder etter transplantasjonen. Alle episodene med gramnegative bakteriemier vil bli inkludert, inkludert flere episoder hos samme pasient. For hver episode av gramnegativ bakteriemi vil tilleggsinformasjon, inkludert relevante mikrobiologiske data, samles inn ved hjelp av MED C-skjema. MED C-skjemaet vil inkludere data om hvert gramnegativt isolat. Merk at hver gang pasienten har en ny positiv blodkultur for Gram-negative bakterier, skal et nytt MED C-skjema fylles ut. Gjentatt isolering av samme patogen, med samme følsomhet in vitro vil bli betraktet som ett isolat. Vi ber om at MED C-skjemaer sendes innen 3 måneder fra slutten av episoden.

Grunndataene for alle pasientene som vil utvikle gramnegative bakterieinfeksjoner i blodet i løpet av studieperioden vil bli rapportert ved hjelp av MED A-skjemaet, som rutinemessig fylles ut for alle pasienter i sentrene som tilhører EBMT. Vi ber om at den fylles ut innen 3 måneder fra slutten av 6 måneder etter HSCT (eller tidligere dersom pasienten sluttet).

Resistens mot antibiotika vil bli studert ved in vitro sensitivitetstester utført av lokale laboratorier. Egenskapene til de lokale laboratoriene, inkludert viktige data om metoder som brukes for å bestemme mottakelighet av isolater og retningslinjer som brukes for å bestemme mottakelighet, vil bli rapportert i senterregistreringsskjemaet.

Samarbeidspartneren fra hvert senter vil være ansvarlig for rapportene fra laboratorier.

Statistisk analyse Analysen av dataene vil for det meste være beskrivende. Forekomsten av resistens vil bli beregnet som en prosentandel, nevneren er antall episoder av gramnegativ bakteriemi, og telleren er antall episoder klassifisert som "resistente". Forholdet mellom motstand og prognostiske faktorer/karakteristikker vil hovedsakelig bli undersøkt i univariat analyse, ved bruk av standard oppsummerende mål (tabeller, kvantiler) og ikke-parametriske tester (chi-kvadrat eller Fisher Exact, Mann-Whitney eller Kruskal-Wallis) - for kategoriske og kontinuerlige variabler. Muligens kan en multivariat analyse også brukes ved bruk av logistisk regresjon; tilfeldige effektmodeller eller GEE kan brukes for å redegjøre for avhengighet av observasjoner - nestet av pasient og senter. Korttidsdødeligheten (ved 7 og 30 dager) vil bli beregnet i prosent - med mindre en relevant andel av tap til oppfølging vil bli observert.

All datainnsamling vil bli utført av IDWP-datakontoret (Leiden) i henhold til EBMTs retningslinjer.