Studie eskalace jedné a opakované dávky GSK2838232

Kritéria pro zařazení:

• Věk: Mezi 18 a 55 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Zdravý, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná osoba na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce.
• Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorním parametrem (parametry), který je/nejsou konkrétně uveden v kritériích pro zařazení nebo vyloučení a mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, může být zařazen pouze v případě, že zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem v případě potřeby souhlasit a zdokumentovat, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude narušovat postupy studie
• Clearance kreatininu (CLcr) >80 mililitrů/minutu (ml/min), jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí CLcr (ml/min) = (140 - věk) * hmotnost (Wt) / (72 * sérový kreatinin [Scr]) ( krát 0,85 u žen), kde věk je v letech, Wt je v kilogramech (kg) a Scr je v jednotkách miligram / decilitr (mg/dl);.
• Tělesná hmotnost >= 50,0 kg (110 liber [lb.]) u mužů a >= 45,0 kg (99 liber) u žen a index tělesné hmotnosti (BMI)
• Muži nebo ženy s nereprodukčním potenciálem:

Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná [potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru], nekojí a má nereprodukční potenciál, který je definován jako:

Ženy v premenopauzálním období s jedním z následujících stavů: Zdokumentované podvázání vejcovodů; Dokumentovaný výkon hysteroskopické tubární okluze s následným potvrzením bilaterální tubární okluze; Hysterektomie; Dokumentovaná bilaterální ooforektomie po menopauze definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech vzorek krve se simultánními hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v souladu s menopauzou (potvrzující hladiny viz laboratorní referenční rozmezí)]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.

Mužští jedinci s partnerkami ve fertilním věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od doby první dávky studovaného léčiva do jednoho týdne po poslední dávce studovaného léčiva.

Vasektomie s dokumentací azoospermie nebo mužský kondom plus partnerské použití jedné z následujících možností antikoncepce: Antikoncepční subdermální implantát, který splňuje kritéria účinnosti standardního operačního postupu (SOP), včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno v produktu označení; Nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém, který splňuje kritéria účinnosti SOP včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu; Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen. Injekční progestogen; Antikoncepční vaginální kroužek; Perkutánní antikoncepční náplasti.

Tyto povolené metody antikoncepce jsou účinné pouze tehdy, jsou-li používány důsledně, správně a v souladu s etiketou výrobku. Zkoušející je odpovědný za zajištění toho, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce.

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v protokolu studie, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu a v protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Alaninaminotransferáza a bilirubin >1,0* horní hranice normy (ULN).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest.
• Subjekty, které mají astma nebo astma v anamnéze.
• Srdeční arytmie nebo srdeční onemocnění nebo rodinná a osobní anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu
• Nelze se zdržet užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) do 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku, pokud podle názoru zkoušejícího a GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor, lék nebude interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako: Pro weby v USA: průměrný týdenní příjem > 14 nápojů pro muže nebo > 7 nápojů pro ženy. Jeden nápoj odpovídá 12 gramům (g) alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin.
• Pravidelné užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před screeningem.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Screening nebo výchozí hodnota srdečního troponinu I vyšší než 99% cut-off (>,045 nanogramů/ml podle testu troponinu Dimension Vista Cardiac) pro daný test.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml do 56 dnů.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Kritéria vyloučení pro 48hodinový screening Holter:

Jakákoli symptomatická arytmie (kromě izolovaných extra systol). Setrvalé srdeční arytmie (jako je fibrilace nebo flutter síní, supraventrikulární tachykardie (>=10 po sobě jdoucích tepů), kompletní srdeční blok).

Netrvalá nebo trvalá ventrikulární tachykardie (definovaná jako >= 3 po sobě jdoucí komorové ektopické údery).

Jakákoli abnormalita vedení (včetně, ale nikoli specificky pro levou nebo pravou nekompletní nebo úplnou blokádu raménka, atrioventrikulární (AV) blok [2. stupeň nebo vyšší], syndrom Wolf Parkinson White (WPW) atd.).

Sinusové pauzy > 3 sekundy. 300 nebo více supraventrikulárních ektopických úderů za 24 hodin. 250 nebo více komorových ektopických tepů za 24 hodin.

• Jakýkoli klinicky významný abnormální nález na echokardiogramu. Abnormální nálezy na echokardiogramu by měly být před zařazením projednány s lékařským monitorem.
• Kritéria vyloučení pro screening EKG (pro určení způsobilosti je povoleno jediné opakování):

Srdeční frekvence pro muže <45 a >100 tepů za minutu (bpm), pro ženy <50 a >100bpm PR interval <120 a >220 milisekund (msec) Trvání QRS <70 a >120 ms QT interval korigovaný (Fridericia's) >450 ms