Studie fáze 2 k vyhodnocení časné baktericidní aktivity, bezpečnosti a snášenlivosti Meropenem Plus Amoxycillin/CA a Faropenem Plus Amoxycillin/CA u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou plicní tuberkulózou

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem, včetně testování na HIV.
2. Muž nebo žena ve věku od 18 do 65 let včetně.
3. Tělesná hmotnost (v lehkém oblečení a bez bot) mezi 40 a 90 kg včetně.
4. Nově diagnostikovaná, dříve neléčená, plicní TBC.
5. Rentgenový snímek hrudníku, který podle názoru vyšetřovatele odpovídá TBC.
6. Sputum pozitivní GeneXpert nebo stěr na TBC z kliniky TBC nebo z místa počáteční diagnózy.
7. Sputum pozitivní na přímé mikroskopii na acidorezistentní bacily na alespoň jednom vzorku sputa ve zkušební laboratoři (alespoň 1+ na stupnici IUATLD/WHO).
8. Schopnost produkovat přiměřený objem sputa podle odhadu z bodového hodnocení (odhadovaná produkce 10 ml nebo více přes noc).
9. Být neplodný nebo používat účinné metody antikoncepce, jak je definováno níže:

Neplodný potenciál:

1. Účastník - není heterosexuálně aktivní ani nevykonává sexuální abstinenci; nebo
2. Účastnice/sexuální partnerka - bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace a/nebo hysterektomie nebo byla postmenopauzální s anamnézou bez menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců; nebo
3. Mužský účastník/sexuální partner – vasektomii nebo oboustrannou orchidektomii minimálně tři měsíce před screeningem;

Účinné metody antikoncepce:

1. Metoda s dvojitou bariérou, která může zahrnovat mužský kondom, membránu, cervikální čepici nebo ženský kondom; nebo
2. Bariérová metoda kombinovaná s hormonální antikoncepcí nebo nitroděložním tělískem pro partnerku; a jsou ochotni pokračovat v praktikování metod kontroly porodnosti po celou dobu účasti ve studii až do návštěvy 19 (den 28). (Pozn.: samotná hormonální antikoncepce nemusí být při užívání IMP spolehlivá, proto nemohou ženy používat pouze hormonální antikoncepci k prevenci těhotenství).

Kritéria vyloučení Anamnéza

1. Důkaz klinicky významných (podle posouzení zkoušejícího), metabolických, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, muskuloskeletálních, oftalmologických, plicních, neurologických, psychiatrických nebo endokrinních onemocnění, malignity nebo jiných abnormalit (jiných než studovaná indikace) včetně malárie.
2. Špatný celkový stav, kdy podle uvážení zkoušejícího nelze tolerovat jakékoli zpoždění v léčbě.
3. Historie předchozí TBC před méně než 5 lety.
4. Klinicky významný důkaz extrathorakální TBC (miliární TBC, abdominální TBC, urogenitální TBC, osteoartritická TBC, TBC meningitida), jak posoudil zkoušející.
5. Anamnéza alergie na kteroukoli z hodnocených IMP/ů nebo příbuzných látek, tj. β-laktamy a penicilin, jak bylo potvrzeno klinickým úsudkem zkoušejícího.
6. Bakterie rezistentní na isoniazid a/nebo rezistentní na rifampicin detekované ve vzorku sputa odebraném během období před léčbou a testovaném ve studijní laboratoři.
7. Známé nebo podezřelé, současné nebo anamnézy v posledních 2 letech, zneužívání alkoholu nebo drog, což je podle názoru vyšetřovatele dostatečné k ohrožení bezpečnosti nebo spolupráce účastníka.

8. Pro účastníky infikované HIV:

   1. mající počet CD4+ <350 buněk/ul;
   2. nebo užívání antiretrovirové terapie během posledních 90 dnů;
   3. nebo dostávali perorální nebo intravenózní antimykotikum během posledních 90 dnů;
   4. nebo s oportunní infekcí nebo malignitami definujícími AIDS (kromě plicní TBC).
9. Účast v jiných klinických studiích s hodnocenými látkami během 8 týdnů před zahájením studie.
10. Účastnice, která je těhotná, kojí nebo plánuje počít dítě v předpokládané době účasti ve studii. Mužský účastník plánující počít dítě v předpokládané době účasti ve studii.

11. Diabetes mellitus vyžadující inzulín.

    Specifická léčba

12. Léčba přijatá jakýmkoliv léčivem aktivním proti MTB během 3 měsíců před návštěvou 1 (včetně, ale bez omezení, isoniazidu, ethambutolu, amikacinu, cykloserinu, fluorochinolonů, rifabutinu, rifampicinu, streptomycinu, kanamycinu, kyseliny para-aminosalicylové, rifapentinu, pyrazinamidu, thioacetazonu kapreomycin, thioamidy, metronidazol).
13. Účastníci užívající valproát sodný, furosemid, imipenem nebo probenecid.

14. Jakákoli onemocnění nebo stavy, při kterých je použití standardních léků na TBC nebo jakékoli jejich složky kontraindikováno, včetně, ale bez omezení, alergie na jakýkoli lék na TBC, jejich složku nebo na IMP.

    Laboratorní abnormality

15. Účastníci s následující toxicitou při screeningu, jak je definováno v tabulce zvýšené toxicity CTCEA

    1. kreatinin stupeň 2 nebo vyšší (>1,5násobek horní hranice normy [ULN]);
    2. hemoglobin stupeň 4 (<6,5 g/dl);
    3. krevní destičky stupně 2 nebo vyšší (méně než 50x109 buněk/l);
    4. sérový draslík stupeň 2 nebo vyšší (<3,0 mEq/l);
    5. aspartátaminotransferáza (AST) stupeň 3 (≥3,0 x ULN) bude vyloučeno;
    6. alaninaminotransferáza (ALT) stupeň 3 (≥3,0 x ULN) bude vyloučeno;
    7. APTT stupeň 3
    8. INR stupeň 3
    9. Celkový počet bílých krvinek stupeň 3