Ensayo de fase 2 para evaluar la actividad bactericida temprana, la seguridad y la tolerabilidad de meropenem más amoxicilina/CA y faropenem más amoxicilina/CA en pacientes adultos con diagnóstico reciente de tuberculosis pulmonar

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas las pruebas de VIH.
2. Hombre o mujer, con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años, ambos inclusive.
3. Peso corporal (en ropa ligera y descalzo) entre 40 y 90 kg, inclusive.
4. Tuberculosis pulmonar recién diagnosticada, sin tratamiento previo.
5. Una imagen de rayos X de tórax que, en opinión del investigador, es compatible con la tuberculosis.
6. Esputo GeneXpert positivo o frotis de TB de la clínica de TB o del sitio de diagnóstico inicial.
7. Esputo positivo en microscopía directa para bacilos acidorresistentes en al menos una muestra de esputo en el laboratorio designado para el ensayo (al menos 1+ en la escala IUATLD/OMS).
8. Capacidad para producir un volumen adecuado de esputo según lo estimado a partir de una evaluación puntual (producción estimada de 10 ml o más durante la noche).
9. No estar en edad fértil o usar métodos efectivos de control de la natalidad, como se define a continuación:

Potencial no fértil:

1. Participante - no heterosexualmente activo ni practica la abstinencia sexual; o
2. Participante femenina/pareja sexual: ovariectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral y/o histerectomía o ha sido posmenopáusica sin antecedentes de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos; o
3. Participante masculino/pareja sexual: vasectomizado o que se haya sometido a una orquidectomía bilateral como mínimo tres meses antes de la selección;

Métodos efectivos de control de la natalidad:

1. Método de doble barrera que puede incluir un condón masculino, un diafragma, un capuchón cervical o un condón femenino; o
2. Método de barrera combinado con anticonceptivos a base de hormonas o un dispositivo intrauterino para la pareja femenina; y están dispuestas a seguir practicando métodos anticonceptivos durante la participación en el estudio hasta la Visita 19 (día 28). (Nota: la anticoncepción basada en hormonas por sí sola puede no ser confiable cuando se toma IMP; por lo tanto, las participantes femeninas no pueden usar anticonceptivos basados ​​en hormonas solos para prevenir el embarazo).

Criterios de exclusión Historial médico

1. Evidencia de enfermedades clínicamente significativas (a juicio del investigador), metabólicas, gastrointestinales, cardiovasculares, musculoesqueléticas, oftalmológicas, pulmonares, neurológicas, psiquiátricas o endocrinas, malignidad u otras anomalías (diferentes a la indicación en estudio), incluida la malaria.
2. Mal estado general en el que no se puede tolerar ningún retraso en el tratamiento a discreción del investigador.
3. Una historia de TB anterior hace menos de 5 años.
4. Evidencia clínicamente significativa de TB extratorácica (TB miliar, TB abdominal, TB urogenital, TB osteoartrítica, meningitis TB), a juicio del investigador.
5. Antecedentes de alergia a cualquiera de los IMP/s del ensayo o sustancias relacionadas, es decir, betalactámicos y penicilina, según lo confirme el juicio clínico del investigador.
6. Bacterias resistentes a la isoniazida y/o resistentes a la rifampicina detectadas con una muestra de esputo recolectada dentro del período de pretratamiento y analizada en el laboratorio del estudio.
7. Abuso de alcohol o drogas conocido o sospechado, actual o con antecedentes en los últimos 2 años, es decir, en la opinión del investigador, suficiente para comprometer la seguridad o la cooperación del participante.

8. Para participantes infectados por el VIH:

   1. tener un recuento de CD4+ <350 células/µL;
   2. o haber recibido medicación de terapia antirretroviral en los últimos 90 días;
   3. o haber recibido medicación antimicótica oral o intravenosa en los últimos 90 días;
   4. o con una infección oportunista definitoria de SIDA o neoplasias malignas (excepto tuberculosis pulmonar).
9. Haber participado en otros estudios clínicos con agentes en investigación dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del ensayo.
10. Participante femenina que está embarazada, amamantando o planea concebir un hijo dentro del período previsto de participación en el ensayo. Participante masculino que planea concebir un hijo dentro del período previsto de participación en el ensayo.

11. Diabetes mellitus que requiere insulina.

    Tratamientos Específicos

12. Tratamiento recibido con cualquier fármaco activo contra MTB dentro de los 3 meses anteriores a la Visita 1 (incluidos, entre otros, isoniazida, etambutol, amikacina, cicloserina, fluoroquinolonas, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, kanamicina, ácido para-aminosalicílico, rifapentina, pirazinamida, tioacetazona , capreomicina, tioamidas, metronidazol).
13. Participantes que reciben valproato de sodio, furosemida, imipenem o probenecid.

14. Cualquier enfermedad o condición en la que esté contraindicado el uso de los medicamentos estándar contra la TB o cualquiera de sus componentes, incluidas, entre otras, las alergias a cualquier medicamento contra la TB, a su componente o al IMP.

    Anomalías de laboratorio

15. Participantes con las siguientes toxicidades en la selección según lo definido por la tabla de toxicidad CTCEA mejorada

    1. creatinina grado 2 o mayor (>1.5 veces el límite superior de lo normal [LSN]);
    2. hemoglobina grado 4 (<6,5 g/dL);
    3. plaquetas grado 2 o superior (menos de 50x109 células/L);
    4. potasio sérico grado 2 o mayor (<3,0 mEq/L);
    5. aspartato aminotransferasa (AST) grado 3 (≥3.0 x ULN) para ser excluido;
    6. alanina aminotransferasa (ALT) grado 3 (≥3,0 x ULN) para ser excluido;
    7. APTT grado 3
    8. INR grado 3
    9. Recuento total de glóbulos blancos grado 3