Akalabrutinib a rituximab pro léčbu dříve neléčeného lymfomu z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

Patologie potvrdila diagnózu lymfomu z plášťových buněk s pozitivitou CD20 a chromozomovou translokací t (11;14), (q13;q32) a/nebo pozitivním cyklinem D1 v biopsii tkáně (viz Příloha I, poznámka 10). Cyklin D1 negativní MCL jsou povoleny po potvrzení diagnózy MCL z hem-dráhy na MDACC.

2. Neblastoidní, nepleomorfní histologie a/nebo Ki-67 % <=50 % v postižených tkáních.

3. Nově diagnostikovaný MCL ve vyšším věku (věk ≥65 let) bez předchozí léčby ve všech kategoriích rizika 4. Pacienti s již existujícími dobře kontrolovanými kardiovaskulárními komorbiditami - pacienti na antikoagulanciích (kromě warfarinu a antagonistů vitaminu K), antiagregačním, antihypertenzivním jsou povoleny předchozí ablace, antiarytmie, předchozí arytmie, základní abnormality EKG a kardiologická clearance. Je nutná ejekční frakce >=50 % a kardiologická clearance. (Echo a EKG a kardiologické konzultace do 2 měsíců před C1D1 jsou povoleny).

5. Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu schválený IRB. 6. Dvourozměrné měřitelné onemocnění pomocí Chesonových kritérií (Onemocnění měřitelné PET-CT skenem definované jako alespoň 1 léze, která měří ≥ 1,5 cm v jednom rozměru.) Přípustní jsou pouze pacienti s gastrointestinálním traktem, kostní dření nebo slezinou.

7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 nebo méně (viz Příloha III).

8. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mm3 a počet krevních destiček > 100 000/mm3 (vhodní jsou pacienti, kteří mají infiltraci kostní dřeně a sleziny MCL, počet ANC a krevních destiček nebude omezen).

9. Sérový bilirubin <1,5 mg/dl a clearance kreatininu minimálně 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Příloha VII) 10. AST (SGOT) a ALT (SGPT) < 2 x horní hranice normy nebo < 5 x horní hranice normy, pokud jsou přítomny metastázy v játrech. Gilbertova choroba je povolena.

11. Onemocnění bez předchozích malignit s výjimkou aktuálně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu "in situ" děložního čípku nebo prsu nebo jiných malignit v remisi (včetně pacientů s rakovinou prostaty v remisi z radiační terapie, chirurgického zákroku nebo brachyterapii), kteří nejsou aktivně léčeni s očekávanou délkou života > 3 roky. PI může použít klinický úsudek v nejlepším zájmu pacientů. 12. Muži s partnerkami ve fertilním věku [Ženy v plodném věku (WOBP)] musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. WOBP a muži musí být ochotni používat vysoce účinné metody antikoncepce. terapie. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu a 12 měsíců po poslední dávce rituximabu používat vysoce účinné metody antikoncepce. Muži s těhotnou nebo netěhotnou partnerkou WOCBP by měli během léčby a 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu a 1 měsíc po poslední dávce rituximabu používat bariérovou antikoncepci, i když prodělali úspěšnou vazektomii. (Viz Příloha VI) 4.2 KRITÉRIA VYLOUČENÍ

1. Pacienti s blastoidní nebo pleomorfní histologií a/nebo Ki-67 % >50 % v biopsii tkáně a/nebo mutace TP53/TP53 pozitivní pomocí FISH a/nebo komplexní karyotyp v kostní dřeni.
2. Pacienti s postižením centrálního nervového systému lymfomem z plášťových buněk nebo s podezřením nebo potvrzenou progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML) jsou vyloučeni, protože tito pacienti mají velmi špatnou prognózu, potřebují agresivní intenzivní chemoimunoterapii a intratekální chemoterapii spolu s inhibitory BTK a tito pacienti by nebyli vhodní pro léčbu. tato studie.
3. Těhotné nebo kojící ženy.
4. Má potíže nebo není schopen polykat perorální léky nebo má závažné gastrointestinální onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálního léku.
5. Známá anamnéza přecitlivělosti nebo anafylaxe na studovaný lék (léčiva), včetně aktivního produktu nebo pomocných složek.
6. Protrombinový čas (PT)/INR nebo aPTT (v nepřítomnosti lupus antikoagulans) >2x ULN.
7. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.
8. Imunizace živou vakcínou do 4 týdnů a během léčby rituximabem.
9. Subjekty, které jsou pozitivní na hepatitidu B nebo C polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti s předchozí vakcinací proti Hep-B (tj. s pozitivními protilátkami anti-HBs) nebo s přirozenou imunitou, o čemž svědčí přítomnost pozitivity anti-HBs a anti-HBc, negativní HBs Ag, negativní PCR. (Známá infekce hepatitidou C je povolena, pokud neexistuje aktivní onemocnění a je odstraněna konzultací s GI).
10. Pacienti s HIV/AIDS
11. Aktivní krvácení, anamnéza krvácivé diatézy (jako je hemofilie nebo Von-Willbrandova choroba), jakákoliv anamnéza intrakraniálního krvácení nebo mrtvice během 6 měsíců od první dávky studovaného léku.
12. Nekontrolovaná AIHA (autoimunitní hemolytická anémie) nebo ITP (idiopatická trombocytopenická purpura).
13. Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo jakýkoli jiný gastrointestinální stav, který by mohl narušit absorpci a metabolismus acalabrutinibu. 14. Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.

15. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů od zahájení terapie. 16. Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K. 17. Současné užívání kortikosteroidů v dávce > 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně > 2 týdny.

18. Vyžaduje léčbu silnými inhibitory nebo induktory CYP3A (viz část 8.6.1 a seznam v příloze V).

19. Pacienti, kteří prodělali mrtvici do 6 měsíců. 20. Jakýkoli z následujících stavů považovaných za klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jak bylo stanoveno po kardiologické konzultaci:

• Diagnostikované městnavé srdeční selhání,
• Aktivní/symptomatická ischemická choroba srdeční
• Městnavé srdeční selhání
• infarkt myokardu v předchozích 6 měsících,

• Významné abnormality vedení, včetně, ale bez omezení na:

  • Blok levého svazku,
  • AV blokáda II. stupně II.
  • blok 3. stupně,
  • Prodloužení QT (QTc > 480 ms),
  • Syndrom nemocného sinusu
  • Ventrikulární tachykardie
  • Symptomatická bradykardie (srdeční frekvence < 50 tepů/min),
  • Přetrvávající, kontrolovaná a nekontrolovaná fibrilace síní.
• Nekontrolovaná hypertenze
• hypotenze,

• točení hlavy a synkopa, 21. Aktivní infekce 22. Akutní infekce vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu (systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika) během 14 dnů před zahájením léčby.

  23. Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Subjekty schopné přejít z inhibitorů protonové pumpy na antagonistu H2-receptoru nebo antacida jsou povoleny. Akalabrutinib by měl být užíván 2 hodiny před užitím antagonisty H2-receptoru. Akalabrutinib by se měl užívat alespoň 2 hodiny před nebo 2 hodiny po podání antacid. (nebo odkaz na část 9.3) 24. Aktivní infekce včetně systémové mykotické nebo CMV infekce, kteří byli hospitalizováni v posledních 6 měsících.

  25. Jakýkoli jiný závažný zdravotní stav včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolovaného diabetes mellitus, nekontrolované poruchy štítné žlázy, nekontrolované hypertenze, tj. Nekontrolovaný TK - >160/110 navzdory 3 různým třídám plné dávky antihypertenziv a navzdory kardiologickému hodnocení. Pro zjištění, že TK je nekontrolovatelný, je nutná dokumentace z kardiologie.), CHOPN, selhání ledvin, psychiatrické onemocnění nebo sociální okolnosti, které podle názoru zkoušejícího vystavují pacienta nepřijatelnému riziku a brání subjektu podepsat formulář informovaného souhlasu nebo dodržovat postupy studie.