Analýza expozice virových infekcí před diagnostikou diabetu 1. typu (T1D) u dětí z kohorty Isis-Diab. Hledejte vysvětlení časného nástupu nemoci (ISIS-VIRUS)

„Hypotéza hygieny“, která byla navržena k vysvětlení pozorovaného nárůstu výskytu T1D, se opírá o experimentální důkazy získané na myších modelech. K potvrzení této hypotézy u člověka však stále chybí epidemiologická data. To je kritické, protože – v rozporu s hygienickou hypotézou – existuje mnoho důvodů se domnívat, že naopak určitý virus může onemocnění spustit.

Genetická predispozice k těžké formě infekce (zejména primární infekce) byla prokázána u několika infekčních onemocnění (Casanova JL, Science 317:617-619, 2007; Casanova JL, EMBO J 26:915-922, 2007). Obvykle odpovídá nedostatkům genů zapojených do imunitní odpovědi hostitele, jejichž přenos je mendelovský. Genetické faktory ovlivňují schopnost enterovirů a dalších virů poškozovat beta buňky a vyvolat cukrovku. Nedávno Nejentsev et al prokázali souvislost mezi enteroviry a geny diabetu: skutečně identifikovali 4 vzácné polymorfismy IFIH1, které snižují riziko T1D. Tento gen však kóduje enzym rozpoznávající DNA enterovirus, způsobující aktivaci imunity; mutace inhibují aktivaci genu. Kromě jedné studie o HIV-1 nejsou k dispozici žádné celogenomové asociační studie (GWAS) u lidí o úloze hostitelských genetických polymorfismů v riziku infekce, klinické exprese, trvání šíření viru nebo odpovědi na terapii nebo na antivirové vakcíny.

Při zkoumání možného vztahu mezi virovými expozicemi, genetickými polymorfismy a následnými T1D jsme se spoléhali na naši kohortu dětí T1D (Isis-Diab).

Hledání virových faktorů odpovědných za zvýšenou prevalenci T1D u mladých dětí je obtížné realizovat. Absence nebo nedostatek infekcí je obtížné na individuální úrovni důkladně posoudit. Analýza vzorků zažívacího traktu, ORL nebo krve při hledání samotných virů může být provedena pouze při diagnóze T1D, a proto je nepravděpodobné, že bude pozitivní několik let po kauzální infekci. Není možné retrospektivně rekonstituovat virové příhody, kterým byl jedinec vystaven mezi narozením a datem diagnózy diabetu. To je důvod, proč náš projekt navrhuje použít proxy virových infekcí zkřížených dítětem, kvantifikující virové expozice, kterým bylo vystaveno před diagnózou T1D. Zaměřili jsme se na virové infekce raného dětství, které mohou interferovat s časnými formami T1D. Kombinujeme 2 zdroje dat:

• Geolokace adresy dítěte určí místa, kde žije. Časoprostorová data od Sentinel Network, shromážděná od roku 1984, poskytnou přístup k následujícím virovým expozicím: sezónní chřipka, virový průjem (většinou enterovirová), příušnice, spalničky, plané neštovice. Pokud je vadou našeho přístupu to, že nevidí skutečné virové infekce dětí, ale pouze míru expozice, které byly podle adresy vystaveny, výhodou je objektivní časoprostorový popis virových epidemií v okolí dětí, což je více či méně pravděpodobné infekce těchto. Taková data Sentinel má pouze Francie.
• Očkování (včetně MMR) a informace o infekční minulosti dětí budou shromažďovány z údajů zaznamenaných v jeho knize zdraví. Zaměříme se na těhotenství matky a dítě mezi porodem a 2. rokem věku.

Environmentální data z těchto 2 zdrojů budou zkřížena s již dostupnými genetickými daty z GWAS, aby se identifikovaly asociace gen-vir potenciálně určující věk nástupu T1D. Tato "vysokorozměrná" analýza bude řešena pomocí programů "strojového učení".

Pokud budou identifikována rizika, kterým lze předejít, bylo by možné uvažovat o navržení klinických studií pro prevenci identifikovaných forem T1D.