Analyse der Exposition von Virusinfektionen vor der Diagnose von Typ-1-Diabetes (T1D) bei Kindern der Isis-Diab-Kohorte. Suchen Sie nach Erklärungen für den frühen Ausbruch der Krankheit (ISIS-VIRUS)

Die „Hygienehypothese“, die zur Erklärung des beobachteten Anstiegs der Inzidenz von T1D vorgeschlagen wurde, stützt sich auf experimentelle Beweise, die in Mausmodellen gewonnen wurden. Es fehlen jedoch noch epidemiologische Daten, um diese Hypothese beim Menschen zu validieren. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da im Gegensatz zur Hygienehypothese viele Gründe zu der Annahme sprechen, dass im Gegenteil bestimmte Viren die Krankheit auslösen können.

Eine genetische Prädisposition für eine schwere Infektionsform (insbesondere Primärinfektion) wurde für mehrere Infektionskrankheiten nachgewiesen (Casanova JL, Science 317:617-619, 2007; Casanova JL, EMBO J 26:915-922, 2007). Es entspricht normalerweise Mängeln in Genen, die an der Immunantwort des Wirts beteiligt sind, deren Übertragung Mendel ist. Genetische Faktoren beeinflussen die Fähigkeit von Enteroviren und anderen Viren, Betazellen zu schädigen und Diabetes zu induzieren. Kürzlich haben Nejentsev et al. eine Verbindung zwischen Enteroviren und Diabetes-Genen nachgewiesen: Sie haben tatsächlich 4 seltene IFIH1-Polymorphismen identifiziert, die das T1D-Risiko reduzieren. Dieses Gen codiert jedoch ein Enzym, das die DNA des Enterovirus erkennt und eine Immunitätsaktivierung verursacht; Mutationen hemmen die Genaktivierung. Abgesehen von einer Studie zu HIV-1 gibt es unseres Wissens nach keine genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) beim Menschen zur Rolle der genetischen Polymorphismen des Wirts im Hinblick auf das Infektionsrisiko, die klinische Ausprägung, die Dauer der Virusausscheidung oder das Ansprechen auf eine Therapie oder auf antivirale Impfstoffe.

Wir haben uns auf unsere Kohorte von T1D-Kindern (Isis-Diab) verlassen, um die mögliche Beziehung zwischen Virusexposition, genetischen Polymorphismen und nachfolgendem T1D zu untersuchen.

Die Suche nach viralen Faktoren, die für die erhöhte T1D-Prävalenz bei Jugendlichen verantwortlich sind, ist schwierig umzusetzen. Die Abwesenheit oder Knappheit von Infektionen ist auf individueller Ebene schwer verlässlich zu beurteilen. Die Analyse von Verdauungs-, HNO- oder Blutproben zur Suche nach Viren selbst kann nur bei T1D-Diagnose erfolgen und ist daher wahrscheinlich mehrere Jahre nach der ursächlichen Infektion nicht positiv. Es ist nicht möglich, virale Ereignisse, denen eine Person zwischen der Geburt und dem Datum der Diabetesdiagnose ausgesetzt war, rückwirkend zu rekonstruieren. Aus diesem Grund schlägt unser Projekt vor, einen Proxy für Virusinfektionen zu verwenden, die von einem Kind gekreuzt wurden, um die Virusexposition zu quantifizieren, der es vor der T1D-Diagnose ausgesetzt war. Wir konzentrierten uns auf Virusinfektionen in der frühen Kindheit, die frühe Formen von T1D beeinträchtigen können. Wir kombinieren 2 Datenquellen:

• Die Geolokalisierung der Adresse des Kindes wird Orte lokalisieren, an denen es lebt. Räumlich-zeitliche Daten von Sentinel Network, die seit 1984 gesammelt werden, werden Zugang zu den folgenden viralen Belastungen bieten: saisonale Influenza, viraler Durchfall (meistens enteroviral), Mumps, Masern, Windpocken. Wenn der Mangel unseres Ansatzes darin besteht, dass er keine realen Virusinfektionen von Kindern sieht, sondern nur das Ausmaß der Exposition, dem sie gemäß ihrer Adresse ausgesetzt waren, ist der Vorteil eine objektive räumlich-zeitliche Beschreibung von Virusepidemien um Kinder herum. wodurch eine Infektion mit diesen mehr oder weniger wahrscheinlich wird. Nur Frankreich verfügt über solche Sentinel-Daten.
• Impfungen (einschließlich MMR) und Informationen über infektiöse Vergangenheit von Kindern werden aus den in seinem Gesundheitsbuch aufgezeichneten Daten gesammelt. Wir konzentrieren uns auf die Schwangerschaft der Mutter und das Kind zwischen der Geburt und dem 2. Lebensjahr.

Umweltdaten aus diesen beiden Quellen werden mit bereits verfügbaren genetischen Daten von GWAS gekreuzt, um Gen-Virus-Assoziationen zu identifizieren, die möglicherweise das Alter des T1D-Ausbruchs bestimmen. Diese Analyse der „hohen Dimensionalität“ wird mit Programmen des „maschinellen Lernens“ angegangen.

Wenn vermeidbare Risiken identifiziert werden, wäre es möglich, klinische Studien zur Prävention der identifizierten Formen von T1D zu entwickeln.