Análise da Exposição de Infecções Virais Precedendo o Diagnóstico de Diabetes Tipo 1 (T1D) em Crianças da Coorte Isis-Diab. Busca de explicações para o início precoce da doença (ISIS-VIRUS)

A "hipótese da higiene", que foi proposta para explicar o aumento observado na incidência de DM1, baseia-se em evidências experimentais adquiridas em modelos de camundongos. No entanto, ainda faltam dados epidemiológicos para validar essa hipótese no homem. Isso é crítico, porque -em oposição à hipótese da higiene- existem muitas razões para acreditar que, ao contrário, certos vírus podem desencadear a doença.

A predisposição genética para uma forma de infecção grave (particularmente infecção primária) foi demonstrada para várias doenças infecciosas (Casanova JL, Science 317:617-619, 2007; Casanova JL, EMBO J 26:915-922, 2007). Geralmente corresponde a deficiências em genes envolvidos na resposta imune do hospedeiro, cuja transmissão é mendeliana. Os fatores genéticos afetam a capacidade dos enterovírus e outros vírus de danificar as células beta e induzir diabetes. Recentemente, Nejentsev et al demonstraram uma ligação entre enterovírus e genes de diabetes: eles realmente identificaram 4 raros polimorfismos IFIH1 que reduzem o risco de DM1. No entanto, esse gene codifica uma enzima que reconhece o DNA do enterovírus, causando a ativação da imunidade; as mutações inibem a ativação do gene. Exceto um estudo sobre o HIV-1, não há, até onde sabemos, nenhum estudo de associação ampla do genoma (GWAS) em humanos sobre o papel dos polimorfismos genéticos do hospedeiro no risco de infecção, expressão clínica, duração da disseminação viral ou resposta à terapia ou a vacinas antivirais.

Contamos com nossa coorte de crianças com DM1 (Isis-Diab) para investigar a possível relação entre exposições virais, polimorfismos genéticos e subsequente DM1.

A busca por fatores virais responsáveis ​​pelo aumento da prevalência de DM1 em crianças pequenas é difícil de implementar. A ausência ou escassez de infecções é difícil de avaliar de forma robusta no nível individual. A análise de amostras digestivas, otorrinolaringológicas ou de sangue na busca dos próprios vírus só pode ser feita no diagnóstico de DM1 e, portanto, é improvável que seja positiva vários anos após a infecção causal. Não é possível reconstituir retrospectivamente os eventos virais aos quais um indivíduo foi exposto entre o nascimento e a data do diagnóstico do diabetes. É por isso que nosso projeto propõe usar um proxy de infecções virais cruzadas por uma criança, quantificando as exposições virais às quais ela foi submetida antes do diagnóstico de DM1. Focamos nas infecções virais da primeira infância que podem interferir nas formas iniciais de DM1. Combinamos 2 fontes de dados:

• A geolocalização do endereço da criança localizará lugares onde ela mora. Os dados espaço-temporais da Sentinel Network, coletados desde 1984, fornecerão acesso às seguintes exposições virais: influenza sazonal, diarreia viral (principalmente enteroviral), caxumba, sarampo, varicela. Se o defeito de nossa abordagem é que ela não vê infecções virais reais experimentadas por crianças, mas apenas o nível de exposição a que foram expostas de acordo com seu endereço, a vantagem é uma descrição espaço-temporal objetiva de epidemias de vírus em torno de crianças, tornando mais ou menos provável a infecção destes. Apenas a França possui esses dados do Sentinel.
• A vacinação (incluindo tríplice viral) e informações sobre o passado infeccioso das crianças serão coletadas a partir de dados registrados em seu livro de saúde. Iremos centrar-nos na gravidez da mãe e da criança entre o nascimento e os 2 anos de idade.

Os dados ambientais dessas 2 fontes serão cruzados com os dados genéticos já disponíveis do GWAS para identificar associações gene-vírus que potencialmente determinam a idade de início do DM1. Essa análise de "alta dimensionalidade" será abordada com programas de "aprendizado de máquina".

Se forem identificados riscos evitáveis, seria possível pensar em projetar ensaios clínicos para prevenção das formas identificadas de DM1.