Analyse van de expositie van virale infecties voorafgaand aan de type 1 diabetes (T1D) -diagnose bij kinderen van het Isis-Diab-cohort. Zoek naar verklaringen voor het vroege begin van de ziekte (ISIS-VIRUS)

De "hygiënehypothese", die is voorgesteld om de waargenomen toename van de incidentie van T1D te verklaren, is gebaseerd op experimenteel bewijs dat is verkregen in muismodellen. Epidemiologische gegevens ontbreken echter nog om deze hypothese bij de mens te valideren. Dit is van cruciaal belang, omdat er - in tegenstelling tot de hygiënehypothese - veel redenen zijn om aan te nemen dat een bepaald virus juist de ziekte kan veroorzaken.

Genetische aanleg voor een ernstige infectievorm (in het bijzonder primaire infectie) werd aangetoond voor verschillende infectieziekten (Casanova JL, Science 317:617-619, 2007; Casanova JL, EMBO J 26:915-922, 2007). Het komt meestal overeen met tekortkomingen in genen die betrokken zijn bij de immuunrespons van de gastheer, waarvan de overdracht Mendeliaans is. Genetische factoren beïnvloeden het vermogen van enterovirussen en andere virussen om bètacellen te beschadigen en diabetes te veroorzaken. Onlangs hebben Nejentsev et al een verband aangetoond tussen enterovirussen en diabetesgenen: ze hebben inderdaad 4 zeldzame IFIH1-polymorfismen geïdentificeerd die het T1D-risico verminderen. Dit gen codeert echter voor een enzym dat het DNA-enterovirus herkent, waardoor immuniteit wordt geactiveerd; mutaties remmen de activering van genen. Met uitzondering van één studie over HIV-1, zijn er voor zover ons bekend geen genoomwijde associatiestudies (GWAS) bij mensen naar de rol van de genetische polymorfismen van de gastheer in het risico op infectie, klinische expressie, duur van virale uitscheiding of respons op therapie of op antivirale vaccins.

We vertrouwden op ons cohort van T1D-kinderen (Isis-Diab) om de mogelijke relatie tussen virale blootstelling, genetische polymorfismen en daaropvolgende T1D te onderzoeken.

De zoektocht naar virale factoren die verantwoordelijk zijn voor de verhoogde T1D-prevalentie bij jonge kinderen is moeilijk uit te voeren. De afwezigheid of schaarste van infecties is op individueel niveau moeilijk robuust in te schatten. De analyse van spijsverterings-, KNO- of bloedmonsters bij het zoeken naar virussen zelf kan alleen worden gedaan bij T1D-diagnose en het is daarom onwaarschijnlijk dat deze enkele jaren na de oorzakelijke infectie positief zal zijn. Het is niet mogelijk om retrospectief virale gebeurtenissen te reconstrueren waaraan een persoon is blootgesteld tussen de geboorte en de datum van diabetesdiagnose. Daarom stelt ons project voor om een ​​proxy te gebruiken van virale infecties die door een kind zijn gekruist, om de virale blootstelling te kwantificeren waaraan hij werd blootgesteld vóór de T1D-diagnose. We hebben ons gericht op virale infecties in de vroege kinderjaren die kunnen interfereren met vroege vormen van T1D. We combineren 2 databronnen:

• De geolocatie van het adres van het kind zal plaatsen lokaliseren waar hij woont. Spatio-temporele gegevens van het Sentinel Network, verzameld sinds 1984, zullen toegang geven tot de volgende virale blootstellingen: seizoensgriep, virale diarree (meestal enteroviraal), bof, mazelen, waterpokken. Als het defect van onze aanpak is dat het geen echte virale infecties bij kinderen ziet, maar alleen het niveau van blootstelling waaraan ze werden blootgesteld op basis van hun adres, is het voordeel een objectieve spatio-temporele beschrijving van virusepidemieën rond kinderen, waardoor het min of meer waarschijnlijk is dat deze worden geïnfecteerd. Alleen Frankrijk beschikt over dergelijke Sentinel-gegevens.
• Vaccinatie (inclusief BMR) en informatie over het besmettelijke verleden van kinderen zullen worden verzameld uit gegevens die zijn geregistreerd in zijn gezondheidsboek. We richten ons op de zwangerschap van de moeder en het kind tussen de geboorte en 2 jaar.

Milieugegevens van deze 2 bronnen zullen worden gekruist met reeds beschikbare genetische gegevens van GWAS om gen-virusassociaties te identificeren die mogelijk bepalend zijn voor de leeftijd van het begin van T1D. Deze "hoge dimensionaliteit"-analyse zal worden aangepakt met "machine learning"-programma's.

Als vermijdbare risico's worden geïdentificeerd, zou kunnen worden overwogen om klinische proeven op te zetten voor de preventie van de geïdentificeerde vormen van T1D.