Analiza ekspozycji na infekcje wirusowe poprzedzające diagnostykę cukrzycy typu 1 (T1D) u dzieci z kohorty Isis-Diab. Szukaj wyjaśnień wczesnego początku choroby (ISIS-VIRUS)

„Hipoteza higieniczna”, która została zaproponowana w celu wyjaśnienia obserwowanego wzrostu częstości występowania T1D, opiera się na dowodach eksperymentalnych uzyskanych na modelach mysich. Jednak nadal brakuje danych epidemiologicznych, aby potwierdzić tę hipotezę u ludzi. Ma to kluczowe znaczenie, ponieważ – w przeciwieństwie do hipotezy higienicznej – istnieje wiele powodów, by sądzić, że wręcz przeciwnie, określony wirus może wywołać chorobę.

W przypadku kilku chorób zakaźnych wykazano genetyczną predyspozycję do ciężkiej postaci zakażenia (szczególnie zakażenia pierwotnego) (Casanova JL, Science 317:617-619, 2007; Casanova JL, EMBO J 26:915-922, 2007). Zwykle odpowiada niedoborom genów zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną gospodarza, których przenoszenie jest mendlowskie. Czynniki genetyczne wpływają na zdolność enterowirusów i innych wirusów do uszkadzania komórek beta i wywoływania cukrzycy. Niedawno Nejentsev i wsp. wykazali związek między enterowirusami a genami cukrzycy: rzeczywiście zidentyfikowali 4 rzadkie polimorfizmy IFIH1, które zmniejszają ryzyko T1D. Jednak gen ten koduje enzym rozpoznający enterowirus DNA, powodujący aktywację odporności; mutacje hamują aktywację genów. Poza jednym badaniem dotyczącym HIV-1, według naszej wiedzy nie ma badań asocjacyjnych całego genomu (GWAS) u ludzi dotyczących roli polimorfizmów genetycznych gospodarza w ryzyku infekcji, ekspresji klinicznej, czasie wydalania wirusa lub odpowiedzi na terapię lub na szczepionki przeciwwirusowe.

Oparliśmy się na naszej kohorcie dzieci z T1D (Isis-Diab), aby zbadać możliwy związek między ekspozycją na wirusy, polimorfizmami genetycznymi i późniejszą T1D.

Poszukiwanie czynników wirusowych odpowiedzialnych za zwiększoną częstość występowania T1D u młodzieży jest trudne do przeprowadzenia. Brak lub rzadkość infekcji jest trudna do solidnej oceny na poziomie indywidualnym. Analiza próbek przewodu pokarmowego, laryngologicznych lub krwi w poszukiwaniu samych wirusów może być przeprowadzona tylko przy rozpoznaniu T1D i dlatego jest mało prawdopodobne, aby była pozytywna kilka lat po zakażeniu przyczynowym. Nie jest możliwe retrospektywne odtworzenie zdarzeń wirusowych, z którymi dana osoba była narażona między urodzeniem a datą rozpoznania cukrzycy. Dlatego nasz projekt proponuje wykorzystanie wskaźnika infekcji wirusowych przebytego przez dziecko, kwantyfikującego narażenie na wirusy, na które zostało ono poddane przed rozpoznaniem T1D. Skoncentrowaliśmy się na infekcjach wirusowych we wczesnym dzieciństwie, które mogą wpływać na wczesne formy T1D. Łączymy 2 źródła danych:

• Geolokalizacja adresu dziecka pozwoli zlokalizować miejsca, w których mieszka. Dane przestrzenno-czasowe z Sentinel Network, gromadzone od 1984 r., zapewnią dostęp do następujących ekspozycji na wirusy: grypa sezonowa, biegunka wirusowa (głównie enterowirusowa), świnka, odra, ospa wietrzna. Jeśli wadą naszego podejścia jest to, że nie uwzględnia ono rzeczywistych infekcji wirusowych, których doświadczają dzieci, a jedynie poziom narażenia, na jaki były narażone zgodnie z ich adresem, zaletą jest obiektywny czasoprzestrzenny opis epidemii wirusowych wokół dzieci, co czyni bardziej lub mniej prawdopodobną infekcję tych. Tylko Francja ma takie dane Sentinel.
• Szczepienia (w tym MMR) oraz informacje o przeszłości zakaźnej dzieci będą zbierane z danych zapisanych w jego książeczce zdrowia. Skupimy się na ciąży matki i dziecku między narodzinami a 2 rokiem życia.

Dane środowiskowe z tych 2 źródeł zostaną skrzyżowane z już dostępnymi danymi genetycznymi z GWAS w celu zidentyfikowania powiązań gen-wirus potencjalnie determinujących wiek zachorowania na T1D. Ta „wysokowymiarowa” analiza zostanie uwzględniona w programach „uczenia maszynowego”.

W przypadku zidentyfikowania zagrożeń, których można uniknąć, można by pomyśleć o zaprojektowaniu badań klinicznych w celu zapobiegania zidentyfikowanym postaciom T1D.