Análisis de la exposición de infecciones virales previas al diagnóstico de diabetes tipo 1 (DT1) en niños de la cohorte Isis-Diab. Búsqueda de explicaciones del inicio temprano de la enfermedad (ISIS-VIRUS)

La "hipótesis de la higiene", que se ha propuesto para explicar el aumento observado de la incidencia de DT1, se basa en pruebas experimentales adquiridas en modelos de ratón. Sin embargo, todavía faltan datos epidemiológicos para validar esta hipótesis en el hombre. Esto es crítico, porque -en oposición a la hipótesis de la higiene- existen muchas razones para creer que, por el contrario, determinados virus pueden desencadenar la enfermedad.

Se demostró predisposición genética a una forma de infección grave (particularmente infección primaria) para varias enfermedades infecciosas (Casanova JL, Science 317:617-619, 2007; Casanova JL, EMBO J 26:915-922, 2007). Suele corresponder a deficiencias en genes implicados en la respuesta inmunitaria del huésped, cuya transmisión es mendeliana. Los factores genéticos afectan la capacidad de los enterovirus y otros virus para dañar las células beta e inducir diabetes. Recientemente, Nejentsev et al han demostrado un vínculo entre los enterovirus y los genes de la diabetes: de hecho, han identificado 4 polimorfismos IFIH1 raros que reducen el riesgo de DT1. Sin embargo, este gen codifica una enzima que reconoce el ADN del enterovirus, provocando la activación de la inmunidad; las mutaciones inhiben la activación del gen. Excepto un estudio sobre el VIH-1, hasta donde sabemos, no hay estudios de asociación del genoma completo (GWAS) en humanos sobre el papel de los polimorfismos genéticos del huésped en el riesgo de infección, la expresión clínica, la duración de la diseminación viral o la respuesta a la terapia o a vacunas antivirales.

Confiamos en nuestra cohorte de niños con diabetes tipo 1 (Isis-Diab) para investigar la posible relación entre las exposiciones virales, los polimorfismos genéticos y la diabetes tipo 1 posterior.

La búsqueda de factores virales responsables del aumento de la prevalencia de DT1 en niños pequeños es difícil de implementar. La ausencia o escasez de infecciones es difícil de evaluar con solidez a nivel individual. El análisis de muestras digestivas, otorrinolaringológicas o de sangre en la búsqueda de virus solo se puede realizar en el momento del diagnóstico de DT1 y, por lo tanto, es poco probable que sea positivo varios años después de la infección causal. No es posible reconstituir eventos virales retrospectivos a los que un individuo ha estado expuesto entre el nacimiento y la fecha del diagnóstico de diabetes. Es por ello que nuestro proyecto propone utilizar un proxy de infecciones virales atravesadas por un niño, cuantificando las exposiciones virales a las que estuvo sometido antes del diagnóstico de DT1. Nos enfocamos en las infecciones virales de la primera infancia que pueden interferir con formas tempranas de DT1. Combinamos 2 fuentes de datos:

• La geolocalización del domicilio del menor ubicará los lugares donde vive. Los datos espacio-temporales de Sentinel Network, recopilados desde 1984, brindarán acceso a las siguientes exposiciones virales: influenza estacional, diarrea viral (principalmente enteroviral), paperas, sarampión, varicela. Si el defecto de nuestro enfoque es que no ve las infecciones virales reales experimentadas por los niños, sino solo el nivel de exposición al que estuvieron expuestos según su dirección, la ventaja es una descripción espacio-temporal objetiva de las epidemias de virus alrededor de los niños, haciendo más o menos probable la infección de estos. Solo Francia tiene tales datos de Sentinel.
• La vacunación (incluida la MMR) y la información sobre el pasado infeccioso de los niños se recopilarán a partir de los datos registrados en su libro de salud. Nos centraremos en el embarazo de la madre y el niño entre el nacimiento y los 2 años de edad.

Los datos ambientales de estas 2 fuentes se cruzarán con los datos genéticos ya disponibles de GWAS para identificar asociaciones entre genes y virus que podrían determinar la edad de inicio de la DT1. Este análisis de "alta dimensionalidad" se abordará con programas de "aprendizaje automático".

Si se identifican riesgos evitables, sería posible pensar en diseñar ensayos clínicos para la prevención de las formas identificadas de DT1.