Analyse av virusinfeksjoners utstilling før type 1-diabetes (T1D) diagnostikk hos barn av Isis-Diab-kohorten. Søk etter forklaringer på sykdommens tidlige begynnelse (ISIS-VIRUS)

"Hygienehypotesen", som har blitt foreslått for å forklare den observerte økningen av forekomsten av T1D, er avhengig av eksperimentelle bevis anskaffet i musemodeller. Imidlertid mangler det fortsatt epidemiologiske data for å validere denne hypotesen hos mennesker. Dette er kritisk, fordi det - i motsetning til hygienehypotesen - er mange grunner til å tro at visse virus tvert imot kan utløse sykdommen.

Genetisk disposisjon for en alvorlig infeksjonsform (spesielt primær infeksjon) ble påvist for flere infeksjonssykdommer (Casanova JL, Science 317:617-619, 2007; Casanova JL, EMBO J 26:915-922, 2007). Det tilsvarer vanligvis mangler i gener involvert i vertens immunrespons, hvis overføring er Mendelsk. Genetiske faktorer påvirker enterovirus og andre viruss evne til å skade betaceller og indusere diabetes. Nylig har Nejentsev et al vist en sammenheng mellom enterovirus og diabetesgener: de har faktisk identifisert 4 sjeldne IFIH1-polymorfismer som reduserer T1D-risikoen. Imidlertid koder dette genet for et enzym som gjenkjenner DNA-enteroviruset, og forårsaker immunitetsaktivering; mutasjoner hemmer genaktivering. Bortsett fra én studie på HIV-1, er det så vidt vi vet ingen genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) hos mennesker på rollen til vertens genetiske polymorfismer i risikoen for infeksjon, klinisk ekspresjon, varigheten av virusutskillelse eller respons på terapi eller på antivirale vaksiner.

Vi stolte på vår kohort av T1D-barn (Isis-Diab) for å undersøke den mulige sammenhengen mellom virale eksponeringer, genetiske polymorfismer og påfølgende T1D.

Søket etter virale faktorer som er ansvarlige for den økte T1D-prevalensen hos ungdomsbarn er vanskelig å implementere. Fravær eller knapphet på infeksjoner er vanskelig å vurdere robust på individnivå. Analysen av fordøyelses-, ØNH- eller blodprøver i selve søket etter virus kan kun gjøres ved T1D-diagnose og vil derfor neppe være positiv flere år etter årsaksinfeksjonen. Det er ikke mulig å rekonstituere retrospektive virale hendelser, som et individ har vært utsatt for mellom fødsel og dato for diabetesdiagnose. Det er derfor prosjektet vårt foreslår å bruke en proxy for virusinfeksjoner krysset av et barn, for å kvantifisere viruseksponeringer som han ble utsatt for før T1D-diagnosen. Vi fokuserte på tidlig barndoms virusinfeksjoner som kan forstyrre tidlige former for T1D. Vi kombinerer 2 datakilder:

• Geolokaliseringen av barnets adresse vil lokalisere steder der barnet bor. Spatio-temporal data fra Sentinel Network, samlet inn siden 1984, vil gi tilgang på følgende viruseksponeringer: sesongmessig influensa, viral diaré (for det meste enteroviral), kusma, meslinger, vannkopper. Hvis feilen ved vår tilnærming er at den ikke ser ekte virusinfeksjoner som barn opplever, men bare eksponeringsnivået som de ble utsatt for i henhold til adressen deres, er fordelen en objektiv romlig og tidsmessig beskrivelse av virusepidemier rundt barn, gjør det mer eller mindre sannsynlig infeksjon av disse. Bare Frankrike har slike Sentinel-data.
• Vaksinasjon (inkludert MMR) og informasjon om smittsomme fortid av barn vil bli samlet inn fra data registrert i hans bok helse. Vi vil fokusere på mors graviditet og barnet mellom fødsel og 2 års alder.

Miljødata fra disse to kildene vil bli krysset med allerede tilgjengelige genetiske data fra GWAS for å identifisere gen-virus-assosiasjoner som potensielt kan bestemme alder for T1D-debut. Denne "høydimensjonale" analysen vil bli adressert med "maskinlæring"-programmer.

Hvis unngåelige risikoer blir identifisert, vil det være mulig å tenke å designe kliniske studier for forebygging av de identifiserte formene for T1D.