Analisi dell'esposizione delle infezioni virali che precede la diagnostica del diabete di tipo 1 (T1D) nei bambini della coorte Isis-Diab. Cerca spiegazioni sull'insorgenza precoce della malattia (ISIS-VIRUS)

L '"ipotesi igienica", che è stata proposta per spiegare l'aumento osservato dell'incidenza del T1D, si basa su prove sperimentali acquisite in modelli murini. Tuttavia, mancano ancora dati epidemiologici per convalidare questa ipotesi nell'uomo. Questo è fondamentale, perché -in contrasto con l'ipotesi igienica- ci sono molte ragioni per ritenere che, al contrario, alcuni virus possano scatenare la malattia.

La predisposizione genetica a una forma di infezione grave (in particolare l'infezione primaria) è stata dimostrata per diverse malattie infettive (Casanova JL, Science 317:617-619, 2007; Casanova JL, EMBO J 26:915-922, 2007). Di solito corrisponde a carenze nei geni coinvolti nella risposta immunitaria dell'ospite, la cui trasmissione è mendeliana. I fattori genetici influenzano la capacità degli enterovirus e di altri virus di danneggiare le cellule beta e di indurre il diabete. Recentemente, Nejentsev et al. hanno dimostrato un legame tra enterovirus e geni del diabete: hanno infatti identificato 4 rari polimorfismi IFIH1 che riducono il rischio di T1D. Tuttavia, questo gene codifica un enzima che riconosce l'enterovirus del DNA, causando l'attivazione dell'immunità; le mutazioni inibiscono l'attivazione genica. Ad eccezione di uno studio sull'HIV-1, non ci sono a nostra conoscenza studi di associazione ampia del genoma (GWAS) nell'uomo sul ruolo dei polimorfismi genetici dell'ospite nel rischio di infezione, espressione clinica, durata della diffusione virale o risposta alla terapia o a vaccini antivirali.

Abbiamo fatto affidamento sulla nostra coorte di bambini T1D (Isis-Diab) per studiare la possibile relazione tra esposizioni virali, polimorfismi genetici e successivo T1D.

La ricerca dei fattori virali responsabili dell'aumento della prevalenza del T1D nei bambini piccoli è difficile da implementare. L'assenza o la scarsità di infezioni è difficile da valutare in modo affidabile a livello individuale. L'analisi dei campioni digestivi, otorinolaringoiatrici o ematici nella ricerca dei virus stessi può essere eseguita solo alla diagnosi di T1D ed è quindi improbabile che sia positiva diversi anni dopo l'infezione causale. Non è possibile ricostruire retrospettivamente gli eventi virali a cui un individuo è stato esposto tra la nascita e la data della diagnosi di diabete. Ecco perché il nostro progetto propone di utilizzare un proxy delle infezioni virali attraversate da un bambino, quantificando le esposizioni virali a cui è stato sottoposto prima della diagnosi di T1D. Ci siamo concentrati sulle infezioni virali della prima infanzia che possono interferire con le prime forme di T1D. Combiniamo 2 fonti di dati:

• La geolocalizzazione dell'indirizzo del bambino localizzerà i luoghi in cui vive. I dati spazio-temporali di Sentinel Network, raccolti dal 1984, forniranno l'accesso alle seguenti esposizioni virali: influenza stagionale, diarrea virale (principalmente enterovirus), parotite, morbillo, varicella. Se il difetto del nostro approccio è che non vede le vere infezioni virali vissute dai bambini, ma solo il livello di esposizione a cui sono stati esposti in base al loro indirizzo, il vantaggio è una descrizione spazio-temporale obiettiva delle epidemie virali intorno ai bambini, rendendo più o meno probabile l'infezione di questi. Solo la Francia dispone di tali dati Sentinel.
• La vaccinazione (incluso MMR) e le informazioni sul passato infettivo dei bambini saranno raccolte dai dati registrati nel suo libro sulla salute. Ci concentreremo sulla gravidanza della madre e del bambino tra la nascita e i 2 anni.

I dati ambientali provenienti da queste 2 fonti saranno incrociati con i dati genetici già disponibili da GWAS per identificare le associazioni gene-virus che potrebbero determinare l'età di insorgenza del T1D. Questa analisi di "alta dimensionalità" sarà affrontata con programmi di "apprendimento automatico".

Se i rischi evitabili sono identificati, sarebbe possibile pensare di progettare sperimentazioni cliniche per la prevenzione delle forme identificate di T1D.