Analyse af virale infektioners udlægning forud for type 1-diabetes (T1D) diagnostik hos børn i Isis-Diab-kohorten. Søg efter forklaringer på sygdommens tidlige opståen (ISIS-VIRUS)

"Hygiejnehypotesen", som er blevet foreslået for at forklare den observerede stigning i forekomsten af ​​T1D, er afhængig af eksperimentelle beviser erhvervet i musemodeller. Der mangler dog stadig epidemiologiske data til at validere denne hypotese hos mennesker. Dette er kritisk, fordi der - i modsætning til hygiejnehypotesen - er mange grunde til at tro, at visse virus tværtimod kan udløse sygdommen.

Genetisk disposition for en alvorlig infektionsform (især primær infektion) blev påvist for flere infektionssygdomme (Casanova JL, Science 317:617-619, 2007; Casanova JL, EMBO J 26:915-922, 2007). Det svarer normalt til mangler i gener involveret i værtens immunrespons, hvis overførsel er Mendelsk. Genetiske faktorer påvirker enterovira og andre virussers evne til at beskadige betaceller og fremkalde diabetes. For nylig har Nejentsev et al påvist en sammenhæng mellem enterovira og diabetesgener: de har faktisk identificeret 4 sjældne IFIH1-polymorfier, der reducerer T1D-risikoen. Imidlertid koder dette gen for et enzym, der genkender DNA-enterovirus, hvilket forårsager immunitetsaktivering; mutationer hæmmer genaktivering. Bortset fra en undersøgelse af HIV-1, er der, så vidt vi ved, ingen genomomspændende associationsundersøgelser (GWAS) hos mennesker om rollen af ​​værtens genetiske polymorfismer i risikoen for infektion, klinisk ekspression, varigheden af ​​viral udskillelse eller respons på terapi eller på antivirale vacciner.

Vi stolede på vores kohorte af T1D-børn (Isis-Diab) for at undersøge den mulige sammenhæng mellem virale eksponeringer, genetiske polymorfismer og efterfølgende T1D.

Søgningen efter virale faktorer, der er ansvarlige for den øgede T1D-prævalens hos unge børn, er vanskelig at implementere. Fraværet eller knapheden af ​​infektioner er vanskeligt at vurdere robust på individniveau. Analysen af ​​fordøjelses-, ØNH- eller blodprøver i selve søgningen efter virus kan kun udføres ved T1D-diagnose og er derfor usandsynligt positiv flere år efter den kausale infektion. Det er ikke muligt at rekonstituere retrospektive virale hændelser, som et individ har været eksponeret mellem fødslen og datoen for diagnosen diabetes. Det er grunden til, at vores projekt foreslår at bruge en proxy for virusinfektioner krydset af et barn, der kvantificerer viruseksponeringer, som han blev udsat for før T1D-diagnosen. Vi fokuserede på den tidlige barndoms virale infektioner, der kan interferere med tidlige former for T1D. Vi kombinerer 2 datakilder:

• Geoplaceringen af ​​barnets adresse vil lokalisere steder, hvor barnet bor. Spatio-temporale data fra Sentinel Network, indsamlet siden 1984, vil give adgang til følgende virale eksponeringer: sæsonbestemt influenza, viral diarré (for det meste enteroviral), fåresyge, mæslinger, skoldkopper. Hvis fejlen ved vores tilgang er, at den ikke ser rigtige virusinfektioner oplevet af børn, men kun eksponeringsniveauet, som de blev udsat for i henhold til deres adresse, er fordelen en objektiv rumlig og tidsmæssig beskrivelse af virusepidemier omkring børn, hvilket gør det mere eller mindre sandsynligt infektion af disse. Kun Frankrig har sådanne Sentinel-data.
• Vaccination (herunder MFR) og oplysninger om smitsomme fortid af børn vil blive indsamlet fra data registreret i hans bog sundhed. Vi vil fokusere på moderens graviditet og barnet mellem fødslen og 2 års alderen.

Miljødata fra disse 2 kilder vil blive krydset med allerede tilgængelige genetiske data fra GWAS for at identificere gen-virus-associationer, der potentielt bestemmer alder for T1D-debut. Denne "høj dimensionalitet" analyse vil blive behandlet med "machine learning" programmer.

Hvis undgåelige risici identificeres, ville det være muligt at overveje at designe kliniske forsøg til forebyggelse af de identificerede former for T1D.