Analys av virusinfektioners exposition före typ 1-diabetes (T1D) diagnostik hos barn i Isis-Diab-kohorten. Sök efter förklaringar av sjukdomens tidiga debut (ISIS-VIRUS)

"Hygienhypotesen", som har föreslagits för att förklara den observerade ökningen av incidensen av T1D, bygger på experimentella bevis som förvärvats i musmodeller. Emellertid saknas fortfarande epidemiologiska data för att validera denna hypotes hos människan. Detta är kritiskt, eftersom det - i motsats till hygienhypotesen - finns många skäl att tro att visst virus tvärtom kan utlösa sjukdomen.

Genetisk predisposition för en allvarlig infektionsform (särskilt primär infektion) påvisades för flera infektionssjukdomar (Casanova JL, Science 317:617-619, 2007; Casanova JL, EMBO J 26:915-922, 2007). Det motsvarar vanligtvis brister i gener som är involverade i värdens immunsvar, vars överföring är Mendelsk. Genetiska faktorer påverkar enterovirusens och andra viruss förmåga att skada betaceller och framkalla diabetes. Nyligen har Nejentsev et al visat ett samband mellan enterovirus och diabetesgener: de har verkligen identifierat 4 sällsynta IFIH1-polymorfismer som minskar T1D-risken. Denna gen kodar emellertid för ett enzym som känner igen DNA-enteroviruset, vilket orsakar immunitetsaktivering; mutationer hämmar genaktivering. Förutom en studie på HIV-1 finns det, såvitt vi vet, inga genomomfattande associationsstudier (GWAS) på människor om rollen av värdens genetiska polymorfismer i risken för infektion, kliniskt uttryck, varaktigheten av virusutsöndring eller svar på terapi eller på antivirala vacciner.

Vi förlitade oss på vår kohort av T1D-barn (Isis-Diab) för att undersöka det möjliga sambandet mellan virusexponeringar, genetiska polymorfismer och efterföljande T1D.

Sökandet efter virala faktorer som är ansvariga för den ökade T1D-prevalensen hos ungdomsbarn är svår att genomföra. Frånvaron eller bristen på infektioner är svår att robust bedöma på individnivå. Analysen av matsmältnings-, ÖNH- eller blodprover i själva sökandet efter virus kan endast göras vid T1D-diagnos och är därför osannolikt positiva flera år efter den kausala infektionen. Det är inte möjligt att rekonstituera retrospektivt virala händelser, som en individ har exponerats mellan födelse och datum för diabetesdiagnostik. Det är därför vårt projekt föreslår att använda en proxy för virusinfektioner som korsas av ett barn, för att kvantifiera virusexponeringar som han utsattes för innan T1D-diagnosen. Vi fokuserade på tidig barndoms virusinfektioner som kan störa tidiga former av T1D. Vi kombinerar 2 datakällor:

• Geolokaliseringen av barnets adress kommer att lokalisera platser där barnet bor. Spatio-temporal data från Sentinel Network, insamlad sedan 1984, kommer att ge tillgång till följande virusexponeringar: säsongsinfluensa, viral diarré (mestadels enteroviral), påssjuka, mässling, vattkoppor. Om bristen i vårt tillvägagångssätt är att den inte ser riktiga virusinfektioner som barn upplevt, utan bara exponeringsnivån som de exponerades för enligt deras adress, är fördelen en objektiv rums-temporal beskrivning av virusepidemier runt barn, vilket gör det mer eller mindre sannolikt infektion av dessa. Endast Frankrike har sådana Sentinel-data.
• Vaccination (inklusive MMR) och information om smittsamma förflutna för barn kommer att samlas in från data registrerade i hans bok hälsa. Vi kommer att fokusera på mammans graviditet och barnet mellan födseln och 2 års ålder.

Miljödata från dessa två källor kommer att korsas med redan tillgängliga genetiska data från GWAS för att identifiera gen-virusföreningar som potentiellt bestämmer ålder för T1D-debut. Denna "högdimensionella" analys kommer att behandlas med "maskininlärning"-program.

Om risker som kan undvikas identifieras skulle det vara möjligt att överväga att utforma kliniska prövningar för att förebygga de identifierade formerna av T1D.