Analyse de l'exposition des infections virales précédant le diagnostic de diabète de type 1 (DT1) chez les enfants de la cohorte Isis-Diab. Rechercher des explications sur l'apparition précoce de la maladie (ISIS-VIRUS)

L'« hypothèse d'hygiène », qui a été proposée pour expliquer l'augmentation observée de l'incidence du DT1, s'appuie sur des preuves expérimentales acquises dans des modèles murins. Cependant, les données épidémiologiques manquent encore pour valider cette hypothèse chez l'homme. C'est essentiel, car -contrairement à l'hypothèse d'hygiène- il y a de nombreuses raisons de croire qu'au contraire, certains virus peuvent déclencher la maladie.

Une prédisposition génétique à une forme d'infection sévère (en particulier la primo-infection) a été démontrée pour plusieurs maladies infectieuses (Casanova JL, Science 317 :617-619, 2007 ; Casanova JL, EMBO J 26 :915-922, 2007). Elle correspond le plus souvent à des déficiences de gènes impliqués dans la réponse immunitaire de l'hôte, dont la transmission est mendélienne. Les facteurs génétiques affectent la capacité des entérovirus et d'autres virus à endommager les cellules bêta et à induire le diabète. Récemment, Nejentsev et al ont démontré un lien entre les entérovirus et les gènes du diabète : ils ont en effet identifié 4 polymorphismes IFIH1 rares qui réduisent le risque de DT1. Or, ce gène code pour une enzyme reconnaissant l'entérovirus à ADN, provoquant l'activation de l'immunité ; les mutations inhibent l'activation des gènes. À l'exception d'une étude sur le VIH-1, il n'existe à notre connaissance aucune étude d'association pangénomique (GWAS) chez l'homme sur le rôle des polymorphismes génétiques de l'hôte dans le risque d'infection, l'expression clinique, la durée de l'excrétion virale ou la réponse au traitement ou à vaccins antiviraux.

Nous nous sommes appuyés sur notre cohorte d'enfants DT1 (Isis-Diab) pour étudier la relation possible entre les expositions virales, les polymorphismes génétiques et le DT1 subséquent.

La recherche des facteurs viraux responsables de l'augmentation de la prévalence du DT1 chez les jeunes enfants est difficile à mettre en œuvre. L'absence ou la rareté des infections est difficile à évaluer de manière robuste au niveau individuel. L'analyse des prélèvements digestifs, ORL ou sanguins à la recherche des virus eux-mêmes ne peut se faire qu'au moment du diagnostic de DT1 et a donc peu de chances d'être positive plusieurs années après l'infection causale. Il n'est pas possible de reconstituer rétrospectivement les événements viraux auxquels un individu a été exposé entre la naissance et la date du diagnostic de diabète. C'est pourquoi notre projet propose d'utiliser un proxy des infections virales traversées par un enfant, quantifiant les expositions virales auxquelles il était soumis avant le diagnostic de DT1. Nous nous sommes concentrés sur les infections virales de la petite enfance qui peuvent interférer avec les formes précoces de DT1. Nous combinons 2 sources de données :

• La géolocalisation de l'adresse de l'enfant permettra de localiser les lieux où il habite. Les données spatio-temporelles du Sentinel Network, collectées depuis 1984, permettront d'accéder aux expositions virales suivantes : grippe saisonnière, diarrhée virale (surtout entérovirale), oreillons, rougeole, varicelle. Si le défaut de notre approche est qu'elle ne voit pas les infections virales réelles vécues par les enfants, mais uniquement le niveau d'exposition auquel ils ont été exposés en fonction de leur adresse, l'avantage est une description spatio-temporelle objective des épidémies virales autour des enfants, rendant plus ou moins probable l'infection de ceux-ci. Seule la France dispose de telles données Sentinel.
• La vaccination (y compris ROR) et les informations sur le passé infectieux des enfants seront recueillies à partir des données enregistrées dans son carnet de santé. Nous nous concentrerons sur la grossesse de la mère et l'enfant entre la naissance et l'âge de 2 ans.

Les données environnementales de ces 2 sources seront croisées avec les données génétiques déjà disponibles de GWAS pour identifier les associations gène-virus déterminant potentiellement l'âge d'apparition du DT1. Cette analyse de "haute dimensionnalité" sera abordée avec des programmes de "machine learning".

Si des risques évitables étaient identifiés, il serait possible de penser à concevoir des essais cliniques de prévention des formes identifiées de DT1.