Modifikace epigenetického účinku s expozicí ozónu na zdravé dobrovolníky (Geminoz)

Kontrolované studie expozice člověka ozónu uvádějí pokles funkce plic (Devlin a kol. 2012; Kim a kol. 2011) a zvýšený zánět (Kim a kol. 2011; Koren a kol. 1991; Liu a kol. 2009; Romieu a kol. 2008). Rozsah odezvy na ozón u zdravých mladých dobrovolníků je však řádově velký, a pokud jsou jednotlivci vystaveni ozonu o několik měsíců později, zachovají si svou hierarchii na křivce odezvy, což naznačuje, že za to mohou faktory s dlouhou životností. Několik studií prokázalo, že polymorfismy v genech oxidačního stresu, jako je GSTM1 nebo NQO1, mohou být spojeny s citlivostí na látky znečišťující ovzduší (Bergamaschi et al. 2001; Corradi et al. 2002). V posledním desetiletí však mnoho výzkumníků začalo zkoumat epigenom jako možné spojení mezi expozicemi environmentálním toxickým látkám a nemocemi. Epigenetika označuje negenetické mechanismy ovlivňující genovou expresi a fenotyp (Cortessis et al. 2012). Běžně studované epigenetické změny zahrnují metylaci DNA, modifikaci histonů a expresi nekódující RNA (tj. mikro-RNA). Nedávno se práce provedená na Harvardské škole veřejného zdraví zabývala metylací DNA jako modifikátorem účinků nepříznivých zdravotních účinků způsobených znečištěním ovzduší (Bind et al. 2012). Tato skupina, využívající kohortu představující předchozí válečné veterány z VA Normative Aging Study, pozorovala silnější účinky na krevní biomarkery související s kardiovaskulárním onemocněním se stavem metylace DNA, a to jak globálně, tak v rámci kandidátních genů. Kromě toho Salam a kol. zjistili, že frakční vydechovaný oxid dusnatý, marker plicního zánětu, souvisí s krátkodobou koncentrací PM 2,5 a také s epigenetickými a genetickými variacemi NOS2 u dětí (2012). Tyto studie tedy naznačují, že epigenetické změny by mohly ovlivnit náchylnost k polutantům. Navíc akutní epigenetické změny, které jsou potenciálními cestami zdravotních účinků způsobených znečištěním ovzduší, byly spojeny s vdechováním částic a okolních plynných polutantů (Baccarelli a kol. 2009; Bellavia a kol. 2013; Bollati a kol. 2010; De Prins a kol., 2013; Madrigano a kol., 2011; Tarantini a kol., 2009). Proto je možné, že epigenetický profil jednotlivce může způsobit, že bude více či méně reagovat na ozón, a že samotná expozice ozonu by mohla způsobit akutní změny v epigenomu, které by následně mohly ovlivnit citlivost na ozon.

Předchozí studie, které se zabývaly epigenetickými změnami spojenými s látkami znečišťujícími ovzduší, jen stěží odhalovaly roli genetických a epigenetických faktorů. Jedním ze způsobů, jak toho dosáhnout, je studovat jednovaječná (MZ) dvojčata. Dvojčata MZ vznikají, když se dvě nebo více dceřiných buněk během embryonálního vývoje oddělí od jedné zygoty a vytvoří dva jedince s identickými genetickými sekvencemi (Fraga et al. 2005), ale odlišnými epigenomy (Li et al. 2013; Szyf 2007). Řada nemocí, u kterých jsou dvojčata MZ nesouhlasná, jako jsou bipolární a schizofrenní poruchy (Bonsch et al. 2012; Dempster et al. 2011), astma (Runyon et al. 2012), porucha autistického spektra (Wong et al. 2013) a rakovina prsu (Heyn et al. 2013) implikují jako příčinu epigenetickou variabilitu. Proto, protože nesoulad ve stavu onemocnění již byl spojen s epigenetickými změnami, přidává to další věrohodnost k představě, že epigenetika by mohla být zodpovědná za náchylnost některých subjektů k expozici ozónu, zatímco jiné se zdají nereagující. Použitím dvojčat MZ jako jedné cílové populace pro tuto studii lze plně prozkoumat variabilitu způsobenou pouze epigenetikou, bez vlivu genetiky.

Pro tuto studii budou výzkumníci měřit změny v plicním zánětu po kontrolované expozici zdravých jedinců a zdravých dvojčat čistému vzduchu a ozónu. Tento cílový bod byl zvolen, protože předchozí práce ukázala, že epiteliální buňky vystýlající dýchací cesty jsou prvním cílem ozónu a reagují tvorbou prozánětlivých cytokinů, jako je IL-6 a IL-8. Epigenetické změny jsou závislé na typu tkáně a epiteliální buňky dýchacích cest lze získat biopsií kartáčku během bronchoskopie a testovat na epigenetické změny. Výzkumníci určí, zda rozdíly v základních epigenetických profilech mezi subjekty jsou spojeny s citlivostí na ozón a zda expozice ozonu sama o sobě způsobuje akutní změny v epigenomu subjektu.