Epigenetiske effektmodifikasjoner med ozoneksponering på friske frivillige (Geminoz)

Studier av kontrollert menneskelig eksponering for ozon har rapportert reduksjon i lungefunksjon (Devlin et al. 2012; Kim et al. 2011) og økt betennelse (Kim et al. 2011; Koren et al. 1991; Liu et al. 2009; Romieu et al. . 2008). Imidlertid er rekkevidden av respons på ozon hos friske unge frivillige en størrelsesorden, og hvis individer blir eksponert for ozon noen måneder senere, beholder de hierarkiet på responskurven, noe som tyder på at langlivede faktorer er ansvarlige. Flere studier har vist at polymorfismer i oksidative stressgener som GSTM1 eller NQO1 kan være assosiert med respons på luftforurensninger (Bergamaschi et al. 2001; Corradi et al. 2002). Imidlertid har mange forskere i løpet av det siste tiåret begynt å utforske epigenomet som en mulig sammenheng mellom eksponering for miljøgifter og sykdom. Epigenetikk refererer til ikke-genetiske mekanismer som påvirker genuttrykk og fenotype (Cortessis et al. 2012). Vanlige studerte epigenetiske endringer inkluderer DNA-metylering, histonmodifikasjon og ikke-kodende RNA-ekspresjon (dvs. mikro-RNA). Nylig har arbeid utført ved Harvard School of Public Health sett på DNA-metylering som en effektmodifikator på luftforurensning-induserte skadelige helseeffekter (Bind et al. 2012). Denne gruppen, ved å bruke en kohort som representerte tidligere krigsveteraner fra VA Normative Aging Study, observerte sterkere effekter i kardiovaskulær sykdomsrelaterte blodbiomarkører med DNA-metyleringsstatus, både globalt og innenfor kandidatgener. I tillegg har Salam et al. fant at fraksjonert utåndet nitrogenoksid, en markør for lungebetennelse, var sammenhengende med kortsiktig PM 2.5-konsentrasjon samt NOS2 epigenetiske og genetiske variasjoner hos barn (2012). Derfor antyder disse studiene at epigenetiske endringer kan påvirke mottakelighet for forurensninger. I tillegg har akutte epigenetiske endringer, som er potensielle veier for luftforurensning-induserte helseeffekter, blitt assosiert med innånding av partikler og omgivende gassformige forurensninger (Baccarelli et al. 2009; Bellavia et al. 2013; Bollati et al. 2010; De Prins et al. 2013; Madrigano et al. 2011; Tarantini et al. 2009). Derfor er det mulig at et individs epigenetiske profil kan gjøre dem mer eller mindre responsive på ozon, og at ozoneksponering i seg selv kan forårsake akutte endringer i epigenomet som igjen kan påvirke ozonresponsen.

Tidligere studier som har sett på epigenetiske endringer assosiert med luftforurensende stoffer har vanskelig løst ut rollen til genetiske og epigenetiske faktorer. En måte å gjøre dette på er å studere eneggede (MZ) tvillinger. MZ-tvillinger oppstår når to eller flere datterceller deler seg fra en enkelt zygote under embryonal utvikling, og danner to individer med identiske genetiske sekvenser (Fraga et al. 2005), men forskjellige epigenomer (Li et al. 2013; Szyf 2007). En rekke sykdommer der MZ-tvillinger er uenige, som bipolare lidelser og schizofrenilidelser (Bonsch et al. 2012; Dempster et al. 2011), astma (Runyon et al. 2012), autismespekterforstyrrelse (Wong et al. 2013) , og brystkreft (Heyn et al. 2013), impliserer epigenetisk variasjon som årsak. Derfor, ettersom uoverensstemmelse for sykdomsstatus allerede har vært knyttet til epigenetiske endringer, gir dette ytterligere plausibilitet til forestillingen om at epigenetikk kan være ansvarlig for mottakeligheten til noen individer for ozoneksponering mens andre virker ikke-responsive. Ved å bruke MZ-tvillinger som én målpopulasjon for denne studien, kan variabilitet som kun skyldes epigenetikk, uten påvirkning av genetikk, utforskes fullt ut.

For denne studien vil etterforskerne måle endringer i lungebetennelse etter en kontrollert eksponering hos friske forsøkspersoner og friske tvillingpar for ren luft og ozon. Dette endepunktet ble valgt fordi tidligere arbeid har vist at epitelcellene i luftveiene er det første målet for ozon og reagerer ved å lage pro-inflammatoriske cytokiner som IL-6 og IL-8. Epigenetiske endringer er avhengig av vevstype, og luftveisepitelceller kan oppnås ved børstebiopsier under bronkoskopi og analyseres for epigenetiske endringer. Etterforskerne vil avgjøre om forskjeller i epigenetiske profiler ved baseline mellom forsøkspersoner er assosiert med respons på ozon og om ozoneksponering i seg selv forårsaker akutte endringer i individets epigenom.