Modifiche dell'effetto epigenetico con esposizione all'ozono su volontari sani (Geminoz)

Studi sull'esposizione umana controllata all'ozono hanno riportato diminuzioni della funzione polmonare (Devlin et al. 2012; Kim et al. 2011) e aumento dell'infiammazione (Kim et al. 2011; Koren et al. 1991; Liu et al. 2009; Romieu et al. 2008). Tuttavia, l'intervallo di risposta all'ozono in giovani volontari sani è di un ordine di grandezza, e se gli individui sono esposti all'ozono alcuni mesi dopo mantengono la loro gerarchia sulla curva di risposta, suggerendo che i fattori di lunga vita sono responsabili. Diversi studi hanno dimostrato che i polimorfismi nei geni dello stress ossidativo come GSTM1 o NQO1 possono essere associati alla responsività agli inquinanti atmosferici (Bergamaschi et al. 2001; Corradi et al. 2002). Tuttavia, nell'ultimo decennio, molti ricercatori hanno iniziato a esplorare l'epigenoma come possibile collegamento tra l'esposizione a sostanze tossiche ambientali e la malattia. L'epigenetica si riferisce a meccanismi non genetici che influenzano l'espressione genica e il fenotipo (Cortessis et al. 2012). I cambiamenti epigenetici comunemente studiati includono la metilazione del DNA, la modifica dell'istone e l'espressione di RNA non codificante (ad es. microRNA). Recentemente, un lavoro condotto presso la Harvard School of Public Health ha esaminato la metilazione del DNA come un effetto modificatore degli effetti avversi sulla salute indotti dall'inquinamento atmosferico (Bind et al. 2012). Questo gruppo, utilizzando una coorte che rappresenta precedenti veterani di guerra del VA Normative Aging Study, ha osservato effetti più forti nei biomarcatori del sangue correlati alle malattie cardiovascolari con lo stato di metilazione del DNA, sia a livello globale che all'interno dei geni candidati. Inoltre, Salam et al. hanno scoperto che l'ossido nitrico espirato frazionato, un marker di infiammazione polmonare, era correlato alla concentrazione a breve termine di PM 2,5 e alle variazioni epigenetiche e genetiche di NOS2 nei bambini (2012). Pertanto, questi studi suggeriscono che i cambiamenti epigenetici potrebbero influire sulla suscettibilità agli inquinanti. Inoltre, i cambiamenti epigenetici acuti, che sono potenziali percorsi degli effetti sulla salute indotti dall'inquinamento atmosferico, sono stati associati all'inalazione di particolato e inquinanti gassosi ambientali (Baccarelli et al. 2009; Bellavia et al. 2013; Bollati et al. 2010; De Prins et al., 2013; Madrigano et al., 2011; Tarantini et al., 2009). Pertanto, è possibile che il profilo epigenetico di un individuo possa renderlo più o meno reattivo all'ozono e che l'esposizione stessa all'ozono possa causare cambiamenti acuti nell'epigenoma che a loro volta potrebbero influenzare la reattività all'ozono.

Precedenti studi che hanno esaminato i cambiamenti epigenetici associati agli inquinanti atmosferici hanno difficile districare il ruolo dei fattori genetici ed epigenetici. Un modo per farlo è studiare i gemelli identici (MZ). I gemelli MZ sorgono quando due o più cellule figlie si dividono da un singolo zigote durante lo sviluppo embrionale, formando due individui con sequenze genetiche identiche (Fraga et al. 2005) ma epigenomi dissimili (Li et al. 2013; Szyf 2007). Un certo numero di malattie in cui i gemelli MZ sono discordanti, come disturbi bipolari e schizofrenici (Bonsch et al. 2012; Dempster et al. 2011), asma (Runyon et al. 2012), disturbo dello spettro autistico (Wong et al. 2013) e il cancro al seno (Heyn et al. 2013), implicano la variabilità epigenetica come causa. Pertanto, poiché la discordanza per lo stato della malattia è già stata collegata ai cambiamenti epigenetici, ciò aggiunge ulteriore plausibilità all'idea che l'epigenetica potrebbe essere responsabile della suscettibilità di alcuni soggetti all'esposizione all'ozono mentre altri sembrano non rispondere. Utilizzando i gemelli MZ come popolazione target per questo studio, è possibile esplorare completamente la variabilità dovuta solo all'epigenetica, senza l'influenza della genetica.

Per questo studio, i ricercatori misureranno i cambiamenti nell'infiammazione polmonare dopo un'esposizione controllata in soggetti sani e coppie di gemelli sani all'aria pulita e all'ozono. Questo endpoint è stato scelto perché il lavoro precedente ha dimostrato che le cellule epiteliali che rivestono le vie aeree sono il primo bersaglio dell'ozono e rispondono producendo citochine pro-infiammatorie come IL-6 e IL-8. I cambiamenti epigenetici dipendono dal tipo di tessuto e le cellule epiteliali delle vie aeree possono essere ottenute mediante biopsie a pennello durante la broncoscopia e analizzate per i cambiamenti epigenetici. Gli investigatori determineranno se le differenze nei profili epigenetici di base tra i soggetti sono associate alla reattività all'ozono e se l'esposizione stessa all'ozono provoca cambiamenti acuti nell'epigenoma di un soggetto.