Modifications des effets épigénétiques avec l'exposition à l'ozone sur des volontaires sains (Geminoz)

Des études contrôlées d'exposition humaine à l'ozone ont rapporté une diminution de la fonction pulmonaire (Devlin et al. 2012; Kim et al. 2011) et une augmentation de l'inflammation (Kim et al. 2011; Koren et al. 1991; Liu et al. 2009; Romieu et al. 2008). Cependant, la gamme de réponse à l'ozone chez les jeunes volontaires en bonne santé est d'un ordre de grandeur, et si les individus sont exposés à l'ozone quelques mois plus tard, ils conservent leur hiérarchie sur la courbe de réponse, ce qui suggère que des facteurs à longue durée de vie sont responsables. Plusieurs études ont démontré que les polymorphismes dans les gènes du stress oxydatif tels que GSTM1 ou NQO1 peuvent être associés à la réactivité aux polluants atmosphériques (Bergamaschi et al. 2001 ; Corradi et al. 2002). Cependant, au cours de la dernière décennie, de nombreux chercheurs ont commencé à explorer l'épigénome en tant que lien possible entre les expositions à des substances toxiques environnementales et les maladies. L'épigénétique fait référence aux mécanismes non génétiques qui influencent l'expression des gènes et le phénotype (Cortessis et al. 2012). Les changements épigénétiques couramment étudiés comprennent la méthylation de l'ADN, la modification des histones et l'expression de l'ARN non codant (c. micro-ARN). Récemment, des travaux menés à la Harvard School of Public Health ont examiné la méthylation de l'ADN en tant que modificateur d'effet des effets néfastes sur la santé induits par la pollution de l'air (Bind et al. 2012). Ce groupe, utilisant une cohorte représentant d'anciens combattants de la VA Normative Aging Study, a observé des effets plus forts sur les biomarqueurs sanguins liés aux maladies cardiovasculaires avec le statut de méthylation de l'ADN, à la fois globalement et dans les gènes candidats. De plus, Salam et al. ont constaté que l'oxyde nitrique expiré fractionné, un marqueur de l'inflammation pulmonaire, était corrélé à la concentration à court terme de PM 2,5 ainsi qu'aux variations épigénétiques et génétiques de la NOS2 chez les enfants (2012). Ainsi, ces études suggèrent que des changements épigénétiques pourraient avoir un impact sur la sensibilité aux polluants. De plus, des changements épigénétiques aigus, qui sont des voies potentielles d'effets sur la santé induits par la pollution de l'air, ont été associés à l'inhalation de particules et de polluants gazeux ambiants (Baccarelli et al. 2009 ; Bellavia et al. 2013 ; Bollati et al. 2010 ; De Prins et al. 2013 ; Madrigano et al. 2011 ; Tarantini et al. 2009). Par conséquent, il est possible que le profil épigénétique d'un individu puisse le rendre plus ou moins sensible à l'ozone, et que l'exposition à l'ozone elle-même puisse provoquer des changements aigus dans l'épigénome qui pourraient à leur tour affecter la réactivité à l'ozone.

Des études antérieures qui ont examiné les changements épigénétiques associés aux polluants atmosphériques ont difficilement démêlé le rôle des facteurs génétiques et épigénétiques. Une façon d'y parvenir est d'étudier des jumeaux identiques (MZ). Les jumeaux MZ apparaissent lorsque deux ou plusieurs cellules filles se séparent d'un seul zygote au cours du développement embryonnaire, formant deux individus avec des séquences génétiques identiques (Fraga et al. 2005) mais des épigénomes différents (Li et al. 2013 ; Szyf 2007). Un certain nombre de maladies dans lesquelles les jumeaux MZ sont discordants, comme les troubles bipolaires et la schizophrénie (Bonsch et al. 2012; Dempster et al. 2011), l'asthme (Runyon et al. 2012), les troubles du spectre autistique (Wong et al. 2013) , et le cancer du sein (Heyn et al. 2013), impliquent la variabilité épigénétique comme cause. Par conséquent, comme la discordance de l'état de la maladie a déjà été liée à des changements épigénétiques, cela ajoute de la plausibilité à la notion selon laquelle l'épigénétique pourrait être responsable de la sensibilité de certains sujets aux expositions à l'ozone tandis que d'autres semblent ne pas réagir. En utilisant des jumeaux MZ comme population cible pour cette étude, la variabilité due uniquement à l'épigénétique, sans l'influence de la génétique, peut être pleinement explorée.

Pour cette étude, les chercheurs mesureront les changements dans l'inflammation pulmonaire après une exposition contrôlée chez des sujets sains et des paires de jumeaux sains à l'air pur et à l'ozone. Ce paramètre a été choisi car des travaux antérieurs ont montré que les cellules épithéliales tapissant les voies respiratoires sont la première cible de l'ozone et répondent en fabriquant des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6 et l'IL-8. Les changements épigénétiques dépendent du type de tissu, et les cellules épithéliales des voies respiratoires peuvent être obtenues par des biopsies au pinceau pendant la bronchoscopie et testées pour les changements épigénétiques. Les chercheurs détermineront si les différences dans les profils épigénétiques de base entre les sujets sont associées à la réactivité à l'ozone et si l'exposition à l'ozone elle-même provoque des changements aigus dans l'épigénome d'un sujet.