Epigenetiske effektændringer med ozoneksponering på raske frivillige (Geminoz)

Kontrollerede undersøgelser af menneskelig eksponering for ozon har rapporteret fald i lungefunktion (Devlin et al. 2012; Kim et al. 2011) og øget inflammation (Kim et al. 2011; Koren et al. 1991; Liu et al. 2009; Romieu et al. . 2008). Imidlertid er rækkevidden af ​​respons på ozon hos raske unge frivillige en størrelsesorden, og hvis individer udsættes for ozon nogle måneder senere, bevarer de deres hierarki på responskurven, hvilket tyder på, at langlivede faktorer er ansvarlige. Adskillige undersøgelser har vist, at polymorfier i oxidative stressgener såsom GSTM1 eller NQO1 kan være forbundet med reaktion på luftforurenende stoffer (Bergamaschi et al. 2001; Corradi et al. 2002). Men inden for det seneste årti er mange forskere begyndt at udforske epigenomet som en mulig sammenhæng mellem eksponering for miljøgifte og sygdom. Epigenetik refererer til ikke-genetiske mekanismer, der påvirker genekspression og fænotype (Cortessis et al. 2012). Almindeligvis studerede epigenetiske ændringer inkluderer DNA-methylering, histonmodifikation og ikke-kodende RNA-ekspression (dvs. mikro-RNA). For nylig har arbejdet udført på Harvard School of Public Health set på DNA-methylering som en effektmodifikator på luftforureningsinducerede negative sundhedseffekter (Bind et al. 2012). Denne gruppe, der brugte en kohorte, der repræsenterede tidligere krigsveteraner fra VA Normative Aging Study, observerede stærkere effekter i kardiovaskulære sygdomsrelaterede blodbiomarkører med DNA-methyleringsstatus, både globalt og inden for kandidatgener. Derudover har Salam et al. fandt, at fraktioneret udåndet nitrogenoxid, en markør for lungebetændelse, var forbundet med kortvarig PM 2.5-koncentration samt NOS2 epigenetiske og genetiske variationer hos børn (2012). Disse undersøgelser tyder således på, at epigenetiske ændringer kan påvirke modtageligheden over for forurenende stoffer. Derudover er akutte epigenetiske ændringer, som er potentielle veje til luftforureningsinducerede sundhedseffekter, blevet forbundet med indånding af partikler og omgivende luftforurenende stoffer (Baccarelli et al. 2009; Bellavia et al. 2013; Bollati et al. 2010; De Prins et al. 2013; Madrigano et al. 2011; Tarantini et al. 2009). Derfor er det muligt, at et individs epigenetiske profil kan gøre dem mere eller mindre lydhøre over for ozon, og at ozoneksponering i sig selv kan forårsage akutte ændringer i epigenomet, som igen kan påvirke ozonresponsen.

Tidligere undersøgelser, der har set på epigenetiske ændringer forbundet med luftforurenende stoffer, har svært ved at afvikle rollen af ​​genetiske og epigenetiske faktorer. En måde at gøre dette på er at studere identiske (MZ) tvillinger. MZ-tvillinger opstår, når to eller flere datterceller deler sig fra en enkelt zygote under embryonal udvikling og danner to individer med identiske genetiske sekvenser (Fraga et al. 2005), men uens epigenomer (Li et al. 2013; Szyf 2007). En række sygdomme, hvor MZ-tvillinger er uenige, såsom bipolar lidelse og skizofreni (Bonsch et al. 2012; Dempster et al. 2011), astma (Runyon et al. 2012), autismespektrumforstyrrelse (Wong et al. 2013) , og brystkræft (Heyn et al. 2013), implicerer epigenetisk variabilitet som årsagen. Derfor, da uoverensstemmelse for sygdomsstatus allerede er blevet forbundet med epigenetiske ændringer, tilføjer dette yderligere plausibilitet til forestillingen om, at epigenetik kunne være ansvarlig for nogle personers modtagelighed for ozoneksponering, mens andre synes ikke-reagerende. Ved at bruge MZ-tvillinger som én målpopulation for denne undersøgelse, kan variabilitet, der kun skyldes epigenetik, uden påvirkning af genetik, udforskes fuldt ud.

Til denne undersøgelse vil efterforskerne måle ændringer i lungebetændelse efter en kontrolleret eksponering hos raske forsøgspersoner og sunde tvillingepar for ren luft og ozon. Dette endepunkt blev valgt, fordi tidligere arbejde har vist, at epitelcellerne i luftvejene er det første mål for ozon og reagerer ved at lave pro-inflammatoriske cytokiner såsom IL-6 og IL-8. Epigenetiske ændringer er afhængige af vævstype, og luftvejsepitelceller kan opnås ved børstebiopsier under bronkoskopi og analyseres for epigenetiske ændringer. Forskerne vil afgøre, om forskelle i baseline epigenetiske profiler mellem forsøgspersoner er forbundet med reaktion på ozon, og om ozoneksponering i sig selv forårsager akutte ændringer i et forsøgspersons epigenom.