Modificações de efeito epigenético com exposição ao ozônio em voluntários saudáveis (Geminoz)

Estudos controlados de exposição humana ao ozônio relataram reduções na função pulmonar (Devlin et al. 2012; Kim et al. 2011) e aumento da inflamação (Kim et al. 2011; Koren et al. 1991; Liu et al. 2009; Romieu et al. . 2008). No entanto, a gama de resposta ao ozônio em jovens voluntários saudáveis ​​é uma ordem de grandeza e, se os indivíduos forem expostos ao ozônio alguns meses depois, eles mantêm sua hierarquia na curva de resposta, sugerindo que fatores de longa duração são os responsáveis. Vários estudos demonstraram que polimorfismos em genes de estresse oxidativo, como GSTM1 ou NQO1, podem estar associados à capacidade de resposta a poluentes do ar (Bergamaschi et al. 2001; Corradi et al. 2002). No entanto, na última década, muitos pesquisadores começaram a explorar o epigenoma como uma possível ligação entre a exposição a tóxicos ambientais e doenças. A epigenética refere-se a mecanismos não genéticos que influenciam a expressão gênica e o fenótipo (Cortessis et al. 2012). Alterações epigenéticas comumente estudadas incluem metilação do DNA, modificação de histonas e expressão de RNA não codificante (ou seja, microRNA). Recentemente, um trabalho conduzido na Harvard School of Public Health analisou a metilação do DNA como um modificador de efeito para efeitos adversos à saúde induzidos pela poluição do ar (Bind et al. 2012). Este grupo, usando uma coorte representando veteranos de guerra anteriores do VA Normative Aging Study, observou efeitos mais fortes em biomarcadores sanguíneos relacionados a doenças cardiovasculares com status de metilação do DNA, tanto globalmente quanto em genes candidatos. Além disso, Salam et al. descobriram que a fração de óxido nítrico exalado, um marcador de inflamação pulmonar, estava inter-relacionada com a concentração de PM 2,5 de curto prazo, bem como variações epigenéticas e genéticas de NOS2 em crianças (2012). Assim, esses estudos sugerem que mudanças epigenéticas podem afetar a suscetibilidade a poluentes. Além disso, mudanças epigenéticas agudas, que são vias potenciais de efeitos na saúde induzidos pela poluição do ar, foram associadas à inalação de material particulado e poluentes gasosos ambientais (Baccarelli et al. 2009; Bellavia et al. 2013; Bollati et al. 2010; De Prins et al. 2013; Madrigano et al. 2011; Tarantini et al. 2009). Portanto, é possível que o perfil epigenético de um indivíduo possa torná-lo mais ou menos responsivo ao ozônio, e que a própria exposição ao ozônio possa causar mudanças agudas no epigenoma que, por sua vez, podem afetar a capacidade de resposta ao ozônio.

Estudos anteriores que analisaram mudanças epigenéticas associadas a poluentes atmosféricos têm dificuldade em separar o papel dos fatores genéticos e epigenéticos. Uma maneira de fazer isso é estudar gêmeos idênticos (MZ). Gêmeos MZ surgem quando duas ou mais células filhas se dividem de um único zigoto durante o desenvolvimento embrionário, formando dois indivíduos com sequências genéticas idênticas (Fraga et al. 2005), mas epigenomas diferentes (Li et al. 2013; Szyf 2007). Várias doenças nas quais gêmeos MZ são discordantes, como transtornos bipolares e esquizofrenia (Bonsch et al. 2012; Dempster et al. 2011), asma (Runyon et al. 2012), transtorno do espectro autista (Wong et al. 2013) , e câncer de mama (Heyn et al. 2013), implicam variabilidade epigenética como a causa. Portanto, como a discordância para o status da doença já foi associada a mudanças epigenéticas, isso acrescenta mais plausibilidade à noção de que a epigenética poderia ser responsável pela suscetibilidade de alguns indivíduos à exposição ao ozônio, enquanto outros parecem não responder. Ao usar gêmeos MZ como uma população-alvo para este estudo, a variabilidade devida apenas à epigenética, sem a influência da genética, pode ser totalmente explorada.

Para este estudo, os pesquisadores medirão as mudanças na inflamação pulmonar após uma exposição controlada em indivíduos saudáveis ​​e pares de gêmeos saudáveis ​​ao ar limpo e ao ozônio. Esse ponto final foi escolhido porque trabalhos anteriores mostraram que as células epiteliais que revestem as vias aéreas são o primeiro alvo do ozônio e respondem produzindo citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e IL-8. As alterações epigenéticas dependem do tipo de tecido, e as células epiteliais das vias aéreas podem ser obtidas por biópsias de escova durante a broncoscopia e analisadas quanto a alterações epigenéticas. Os investigadores determinarão se as diferenças nos perfis epigenéticos de linha de base entre os indivíduos estão associadas à capacidade de resposta ao ozônio e se a própria exposição ao ozônio causa mudanças agudas no epigenoma de um indivíduo.