Modificaciones del efecto epigenético con exposición al ozono en voluntarios sanos (Geminoz)

Los estudios de exposición humana controlada al ozono han informado disminuciones en la función pulmonar (Devlin et al. 2012; Kim et al. 2011) y aumento de la inflamación (Kim et al. 2011; Koren et al. 1991; Liu et al. 2009; Romieu et al. . 2008). Sin embargo, el rango de respuesta al ozono en voluntarios jóvenes sanos es un orden de magnitud, y si los individuos se exponen al ozono algunos meses después, conservan su jerarquía en la curva de respuesta, lo que sugiere que los factores de larga duración son los responsables. Varios estudios han demostrado que los polimorfismos en genes de estrés oxidativo como GSTM1 o NQO1 pueden estar asociados con la capacidad de respuesta a los contaminantes del aire (Bergamaschi et al. 2001; Corradi et al. 2002). Sin embargo, en la última década, muchos investigadores comenzaron a explorar el epigenoma como un posible vínculo entre la exposición a sustancias tóxicas ambientales y las enfermedades. La epigenética se refiere a los mecanismos no genéticos que influyen en la expresión génica y el fenotipo (Cortessis et al. 2012). Los cambios epigenéticos comúnmente estudiados incluyen la metilación del ADN, la modificación de histonas y la expresión de ARN no codificante (es decir, micro-ARN). Recientemente, un trabajo realizado en la Escuela de Salud Pública de Harvard analizó la metilación del ADN como un modificador de los efectos adversos para la salud inducidos por la contaminación del aire (Bind et al. 2012). Este grupo, que utilizó una cohorte que representaba a veteranos de guerra anteriores del Estudio Normativo de Envejecimiento de VA, observó efectos más fuertes en biomarcadores sanguíneos relacionados con enfermedades cardiovasculares con estado de metilación del ADN, tanto a nivel mundial como dentro de los genes candidatos. Además, Salam et al. encontró que el óxido nítrico exhalado fraccional, un marcador de inflamación pulmonar, estaba interrelacionado con la concentración de PM 2.5 a corto plazo, así como con las variaciones epigenéticas y genéticas de NOS2 en niños (2012). Por lo tanto, estos estudios sugieren que los cambios epigenéticos podrían afectar la susceptibilidad a los contaminantes. Además, los cambios epigenéticos agudos, que son vías potenciales de efectos en la salud inducidos por la contaminación del aire, se han asociado con la inhalación de partículas y contaminantes gaseosos ambientales (Baccarelli et al. 2009; Bellavia et al. 2013; Bollati et al. 2010; De Prins et al. 2013; Madrigano et al. 2011; Tarantini et al. 2009). Por lo tanto, es posible que el perfil epigenético de un individuo lo haga más o menos sensible al ozono, y que la exposición al ozono en sí misma pueda causar cambios agudos en el epigenoma que, a su vez, podría afectar la capacidad de respuesta al ozono.

Los estudios previos que han analizado los cambios epigenéticos asociados con los contaminantes del aire tienen dificultades para desentrañar el papel de los factores genéticos y epigenéticos. Una forma de hacer esto es estudiar gemelos idénticos (MZ). Los gemelos MZ surgen cuando dos o más células hijas se separan de un solo cigoto durante el desarrollo embrionario, formando dos individuos con secuencias genéticas idénticas (Fraga et al. 2005) pero epigenomas diferentes (Li et al. 2013; Szyf 2007). Varias enfermedades en las que los gemelos MZ son discordantes, como el trastorno bipolar y la esquizofrenia (Bonsch et al. 2012; Dempster et al. 2011), asma (Runyon et al. 2012), trastorno del espectro autista (Wong et al. 2013) , y el cáncer de mama (Heyn et al. 2013), implican la variabilidad epigenética como la causa. Por lo tanto, como la discordancia del estado de la enfermedad ya se ha relacionado con cambios epigenéticos, esto agrega más plausibilidad a la noción de que la epigenética podría ser responsable de la susceptibilidad de algunos sujetos a la exposición al ozono, mientras que otros parecen no responder. Al usar gemelos MZ como una población objetivo para este estudio, se puede explorar completamente la variabilidad debida solo a la epigenética, sin la influencia de la genética.

Para este estudio, los investigadores medirán los cambios en la inflamación pulmonar después de una exposición controlada en sujetos sanos y pares de gemelos sanos al aire limpio y al ozono. Se eligió este criterio de valoración porque trabajos anteriores han demostrado que las células epiteliales que recubren las vías respiratorias son el primer objetivo del ozono y responden produciendo citoquinas proinflamatorias como IL-6 e IL-8. Los cambios epigenéticos dependen del tipo de tejido, y las células epiteliales de las vías respiratorias se pueden obtener mediante biopsias con cepillado durante la broncoscopia y analizar los cambios epigenéticos. Los investigadores determinarán si las diferencias en los perfiles epigenéticos de referencia entre los sujetos están asociadas con la capacidad de respuesta al ozono y si la exposición al ozono en sí provoca cambios agudos en el epigenoma de un sujeto.