Ändringar av epigenetiska effekter med ozonexponering på friska frivilliga (Geminoz)

Kontrollerade människors exponeringsstudier för ozon har rapporterat minskad lungfunktion (Devlin et al. 2012; Kim et al. 2011) och ökad inflammation (Kim et al. 2011; Koren et al. 1991; Liu et al. 2009; Romieu et al. . 2008). Emellertid är intervallet för reaktioner på ozon hos friska unga frivilliga en storleksordning, och om individer exponeras för ozon några månader senare behåller de sin hierarki på svarskurvan, vilket tyder på att långlivade faktorer är ansvariga. Flera studier har visat att polymorfismer i gener för oxidativ stress som GSTM1 eller NQO1 kan vara associerade med känslighet för luftföroreningar (Bergamaschi et al. 2001; Corradi et al. 2002). Men under det senaste decenniet har många forskare börjat utforska epigenomet som en möjlig länk mellan exponering för miljögifter och sjukdomar. Epigenetik avser icke-genetiska mekanismer som påverkar genuttryck och fenotyp (Cortessis et al. 2012). Vanligt studerade epigenetiska förändringar inkluderar DNA-metylering, histonmodifiering och icke-kodande RNA-uttryck (dvs. mikro-RNA). Nyligen har arbete utfört vid Harvard School of Public Health tittat på DNA-metylering som en effektmodifierare för luftföroreningsinducerade negativa hälsoeffekter (Bind et al. 2012). Denna grupp, med hjälp av en kohort som representerade tidigare krigsveteraner från VA Normative Aging Study, observerade starkare effekter i kardiovaskulära sjukdomsrelaterade blodbiomarkörer med DNA-metyleringsstatus, både globalt och inom kandidatgener. Dessutom har Salam et al. fann att fraktionerad utandad kväveoxid, en markör för lunginflammation, var sammankopplad med kortvarig PM 2,5-koncentration samt NOS2 epigenetiska och genetiska variationer hos barn (2012). Således tyder dessa studier på att epigenetiska förändringar kan påverka känsligheten för föroreningar. Dessutom har akuta epigenetiska förändringar, som är potentiella vägar för luftföroreningsinducerade hälsoeffekter, associerats med inandning av partiklar och omgivande gasformiga föroreningar (Baccarelli et al. 2009; Bellavia et al. 2013; Bollati et al. 2010; De Prins et al. 2013; Madrigano et al. 2011; Tarantini et al. 2009). Därför är det möjligt att en individs epigenetiska profil kan göra dem mer eller mindre känsliga för ozon, och att ozonexponering i sig kan orsaka akuta förändringar i epigenomet som i sin tur kan påverka ozonkänsligheten.

Tidigare studier som har tittat på epigenetiska förändringar associerade med luftföroreningar har svårt att reda ut den roll som genetiska och epigenetiska faktorer spelar. Ett sätt att göra detta är att studera enäggstvillingar (MZ). MZ-tvillingar uppstår när två eller flera dotterceller delar sig från en enda zygot under embryonal utveckling och bildar två individer med identiska genetiska sekvenser (Fraga et al. 2005) men olika epigenom (Li et al. 2013; Szyf 2007). Ett antal sjukdomar där MZ-tvillingar är disharmoniska, såsom bipolära och schizofrenisjukdomar (Bonsch et al. 2012; Dempster et al. 2011), astma (Runyon et al. 2012), autismspektrumstörning (Wong et al. 2013) , och bröstcancer (Heyn et al. 2013), implicerar epigenetisk variabilitet som orsak. Därför, eftersom oenighet för sjukdomsstatus redan har kopplats till epigenetiska förändringar, ger detta ytterligare sannolikhet till uppfattningen att epigenetik kan vara ansvarig för känsligheten hos vissa individer för ozonexponering medan andra verkar icke-reagerande. Genom att använda MZ-tvillingar som en målpopulation för denna studie kan variabilitet som enbart beror på epigenetik, utan påverkan av genetik, utforskas fullt ut.

För denna studie kommer utredarna att mäta förändringar i lunginflammation efter en kontrollerad exponering hos friska försökspersoner och friska tvillingpar för ren luft och ozon. Denna endpoint valdes eftersom tidigare arbete har visat att epitelcellerna som kantar luftvägarna är det första målet för ozon och svarar genom att göra pro-inflammatoriska cytokiner som IL-6 och IL-8. Epigenetiska förändringar är beroende av vävnadstyp, och luftvägsepitelceller kan erhållas genom borstbiopsier under bronkoskopi och analyseras för epigenetiska förändringar. Utredarna kommer att avgöra om skillnader i epigenetiska baslinjeprofiler mellan försökspersoner är associerade med känslighet för ozon och om ozonexponering i sig orsakar akuta förändringar i en individs epigenom.