Epigenetische Effektmodifikationen mit Ozonexposition bei gesunden Freiwilligen (Geminoz)

Kontrollierte Ozonexpositionsstudien am Menschen haben über eine Abnahme der Lungenfunktion (Devlin et al. 2012; Kim et al. 2011) und eine erhöhte Entzündung (Kim et al. 2011; Koren et al. 1991; Liu et al. 2009; Romieu et al.) berichtet . 2008). Die Bandbreite der Reaktion auf Ozon bei gesunden jungen Freiwilligen liegt jedoch in einer Größenordnung, und wenn Personen einige Monate später Ozon ausgesetzt werden, behalten sie ihre Hierarchie auf der Reaktionskurve bei, was darauf hindeutet, dass langlebige Faktoren dafür verantwortlich sind. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Polymorphismen in Genen für oxidativen Stress wie GSTM1 oder NQO1 mit der Reaktion auf Luftschadstoffe assoziiert sein können (Bergamaschi et al. 2001; Corradi et al. 2002). In den letzten zehn Jahren haben jedoch viele Forscher begonnen, das Epigenom als mögliche Verbindung zwischen der Exposition gegenüber Umweltgiften und Krankheiten zu untersuchen. Epigenetik bezieht sich auf nicht-genetische Mechanismen, die die Genexpression und den Phänotyp beeinflussen (Cortessis et al. 2012). Zu den häufig untersuchten epigenetischen Veränderungen gehören DNA-Methylierung, Histonmodifikation und nicht-kodierende RNA-Expression (d. h. Mikro-RNA). Kürzlich wurde an der Harvard School of Public Health die DNA-Methylierung als Effektmodifikator für durch Luftverschmutzung verursachte negative Auswirkungen auf die Gesundheit untersucht (Bind et al. 2012). Diese Gruppe, die eine Kohorte verwendet, die frühere Kriegsveteranen aus der VA Normative Aging Study repräsentiert, beobachtete stärkere Effekte bei Blut-Biomarkern mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit DNA-Methylierungsstatus, sowohl global als auch innerhalb von Kandidatengenen. Zusätzlich haben Salam et al. fanden heraus, dass fraktioniertes ausgeatmetes Stickstoffmonoxid, ein Marker für Lungenentzündungen, mit kurzfristiger PM 2,5-Konzentration sowie epigenetischen und genetischen Variationen von NOS2 bei Kindern korrelierte (2012). Daher deuten diese Studien darauf hin, dass epigenetische Veränderungen die Anfälligkeit für Schadstoffe beeinflussen könnten. Darüber hinaus wurden akute epigenetische Veränderungen, die potenzielle Wege für durch Luftverschmutzung verursachte gesundheitliche Auswirkungen sind, mit dem Einatmen von Feinstaub und gasförmigen Schadstoffen in der Umgebung in Verbindung gebracht (Baccarelli et al. 2009; Bellavia et al. 2013; Bollati et al. 2010; De Prins ua 2013; Madrigano ua 2011; Tarantini ua 2009). Daher ist es möglich, dass das epigenetische Profil eines Individuums dazu führt, dass es mehr oder weniger auf Ozon anspricht, und dass die Ozonexposition selbst akute Veränderungen im Epigenom verursacht, die wiederum die Reaktion auf Ozon beeinflussen könnten.

Frühere Studien, die sich mit epigenetischen Veränderungen im Zusammenhang mit Luftschadstoffen befasst haben, haben Schwierigkeiten, die Rolle genetischer und epigenetischer Faktoren zu entwirren. Eine Möglichkeit, dies zu tun, besteht darin, eineiige (MZ) Zwillinge zu untersuchen. MZ-Zwillinge entstehen, wenn sich zwei oder mehr Tochterzellen während der Embryonalentwicklung von einer einzigen Zygote abspalten und zwei Individuen mit identischen genetischen Sequenzen (Fraga et al. 2005), aber unterschiedlichen Epigenomen (Li et al. 2013; Szyf 2007) bilden. Eine Reihe von Krankheiten, bei denen MZ-Zwillinge diskordant sind, wie bipolare und schizophrene Störungen (Bonsch et al. 2012; Dempster et al. 2011), Asthma (Runyon et al. 2012), Autismus-Spektrum-Störung (Wong et al. 2013) und Brustkrebs (Heyn et al. 2013) implizieren epigenetische Variabilität als Ursache. Da die Diskrepanz des Krankheitsstatus bereits mit epigenetischen Veränderungen in Verbindung gebracht wurde, verleiht dies der Vorstellung weitere Plausibilität, dass die Epigenetik für die Anfälligkeit einiger Personen für Ozonbelastungen verantwortlich sein könnte, während andere nicht darauf zu reagieren scheinen. Durch die Verwendung von MZ-Zwillingen als eine Zielpopulation für diese Studie kann die Variabilität nur aufgrund der Epigenetik ohne den Einfluss der Genetik vollständig untersucht werden.

Für diese Studie messen die Forscher die Veränderungen der Lungenentzündung nach einer kontrollierten Exposition von gesunden Probanden und gesunden Zwillingspaaren gegenüber sauberer Luft und Ozon. Dieser Endpunkt wurde gewählt, weil frühere Arbeiten gezeigt haben, dass die Epithelzellen, die die Atemwege auskleiden, das erste Ziel von Ozon sind und darauf reagieren, indem sie entzündungsfördernde Zytokine wie IL-6 und IL-8 produzieren. Epigenetische Veränderungen sind vom Gewebetyp abhängig, und Atemwegsepithelzellen können durch Bürstenbiopsien während der Bronchoskopie gewonnen und auf epigenetische Veränderungen untersucht werden. Die Forscher werden bestimmen, ob Unterschiede in den epigenetischen Basisprofilen zwischen Probanden mit der Reaktionsfähigkeit auf Ozon zusammenhängen und ob die Ozonexposition selbst akute Veränderungen im Epigenom eines Probanden verursacht.