Modyfikacje efektów epigenetycznych z ekspozycją na ozon u zdrowych ochotników (Geminoz)

Kontrolowane badania narażenia ludzi na ozon wykazały pogorszenie czynności płuc (Devlin i in. 2012; Kim i in. 2011) oraz nasilenie stanu zapalnego (Kim i in. 2011; Koren i in. 1991; Liu i in. 2009; Romieu i in. 2008). Jednak zakres reakcji na ozon u zdrowych młodych ochotników jest rzędu wielkości, a jeśli osoby są narażone na działanie ozonu kilka miesięcy później, zachowują swoją hierarchię na krzywej odpowiedzi, co sugeruje, że odpowiedzialne są czynniki długowieczne. Kilka badań wykazało, że polimorfizmy w genach stresu oksydacyjnego, takich jak GSTM1 lub NQO1, mogą być związane z reakcją na zanieczyszczenia powietrza (Bergamaschi i in. 2001; Corradi i in. 2002). Jednak w ciągu ostatniej dekady wielu badaczy zaczęło badać epigenom jako możliwy związek między narażeniem na toksyczne czynniki środowiskowe a chorobami. Epigenetyka odnosi się do niegenetycznych mechanizmów wpływających na ekspresję genów i fenotyp (Cortessis et al. 2012). Powszechnie badane zmiany epigenetyczne obejmują metylację DNA, modyfikację histonów i ekspresję niekodującego RNA (tj. mikroRNA). Niedawno w Harvard School of Public Health przeprowadzono prace, w których metylacja DNA była modyfikatorem niekorzystnych skutków zdrowotnych wywołanych zanieczyszczeniem powietrza (Bind i in. 2012). Ta grupa, korzystając z kohorty reprezentującej poprzednich weteranów wojennych z VA Normative Aging Study, zaobserwowała silniejsze efekty w biomarkerach krwi związanych z chorobami układu krążenia ze statusem metylacji DNA, zarówno globalnie, jak i w genach kandydujących. Dodatkowo Salam i in. stwierdzili, że frakcjonowany wydychany tlenek azotu, marker stanu zapalnego płuc, był powiązany z krótkotrwałym stężeniem PM 2,5, jak również zmiennością epigenetyczną i genetyczną NOS2 u dzieci (2012). Zatem badania te sugerują, że zmiany epigenetyczne mogą wpływać na podatność na zanieczyszczenia. Ponadto ostre zmiany epigenetyczne, które są potencjalnymi drogami skutków zdrowotnych wywołanych zanieczyszczeniem powietrza, zostały powiązane z wdychaniem cząstek stałych i zanieczyszczeń gazowych z otoczenia (Baccarelli i in. 2009; Bellavia i in. 2013; Bollati i in. 2010; De Prins i wsp. 2013; Madrigano i wsp. 2011; Tarantini i wsp. 2009). Dlatego możliwe jest, że profil epigenetyczny danej osoby może sprawić, że będzie ona mniej lub bardziej wrażliwa na ozon, a sama ekspozycja na ozon może spowodować ostre zmiany w epigenomie, co z kolei może wpłynąć na reakcję na ozon.

Wcześniejsze badania, które dotyczyły zmian epigenetycznych związanych z zanieczyszczeniami powietrza, miały trudności z rozwikłaniem roli czynników genetycznych i epigenetycznych. Jednym ze sposobów na to jest badanie bliźniaków jednojajowych (MZ). Bliźnięta MZ powstają, gdy dwie lub więcej komórek potomnych dzieli się z pojedynczej zygoty podczas rozwoju embrionalnego, tworząc dwa osobniki o identycznych sekwencjach genetycznych (Fraga i wsp. 2005), ale odmiennych epigenomach (Li i wsp. 2013; Szyf 2007). Szereg chorób, w których bliźnięta MZ są niezgodne, takich jak zaburzenia afektywne dwubiegunowe i schizofrenia (Bonsch i wsp. 2012; Dempster i wsp. 2011), astma (Runyon i wsp. 2012), zaburzenia ze spektrum autyzmu (Wong i wsp. 2013) i rak piersi (Heyn i in. 2013) wskazują na zmienność epigenetyczną jako przyczynę. Dlatego, ponieważ niezgodność statusu choroby została już powiązana ze zmianami epigenetycznymi, zwiększa to wiarygodność poglądu, że epigenetyka może być odpowiedzialna za podatność niektórych osobników na ekspozycję na ozon, podczas gdy inni wydają się nie reagować. Wykorzystując bliźnięta MZ jako jedną populację docelową w tym badaniu, można w pełni zbadać zmienność wynikającą wyłącznie z epigenetyki, bez wpływu genetyki.

W tym badaniu badacze będą mierzyć zmiany w zapaleniu płuc po kontrolowanym narażeniu zdrowych osób i zdrowych par bliźniąt na czyste powietrze i ozon. Wybrano ten punkt końcowy, ponieważ poprzednie prace wykazały, że komórki nabłonkowe wyściełające drogi oddechowe są pierwszym celem ozonu i reagują, wytwarzając cytokiny prozapalne, takie jak IL-6 i IL-8. Zmiany epigenetyczne zależą od rodzaju tkanki, a komórki nabłonka dróg oddechowych można uzyskać za pomocą biopsji szczoteczkowej podczas bronchoskopii i zbadać pod kątem zmian epigenetycznych. Badacze ustalą, czy różnice w wyjściowych profilach epigenetycznych między osobnikami są związane z reakcją na ozon i czy sama ekspozycja na ozon powoduje ostre zmiany w epigenomie osobnika.