Модификации эпигенетических эффектов при воздействии озона на здоровых добровольцев (Geminoz)

Исследования контролируемого воздействия озона на человека показали снижение функции легких (Devlin et al. 2012; Kim et al. 2011) и усиление воспаления (Kim et al. 2011; Koren et al. 1991; Liu et al. 2009; Romieu et al. 2008 г.). Однако диапазон реакции на озон у здоровых молодых добровольцев составляет порядок величины, и если люди подвергаются воздействию озона через несколько месяцев, они сохраняют свою иерархию на кривой реакции, что позволяет предположить, что виноваты долгоживущие факторы. Несколько исследований показали, что полиморфизмы генов окислительного стресса, таких как GSTM1 или NQO1, могут быть связаны с реакцией на загрязнители воздуха (Bergamaschi et al. 2001; Corradi et al. 2002). Однако в последнее десятилетие многие исследователи начали изучать эпигеном как возможную связь между воздействием токсикантов окружающей среды и болезнями. Эпигенетика относится к негенетическим механизмам, влияющим на экспрессию генов и фенотип (Cortessis et al. 2012). Обычно изучаемые эпигенетические изменения включают метилирование ДНК, модификацию гистонов и экспрессию некодирующих РНК (т.е. микроРНК). Недавно в Гарвардской школе общественного здравоохранения была проведена работа, в которой метилирование ДНК рассматривалось как модификатор эффекта неблагоприятных последствий для здоровья, вызванных загрязнением воздуха (Bind et al. 2012). Эта группа, используя когорту, представляющую предыдущих ветеранов войны из исследования нормативного старения VA, наблюдала более сильные эффекты в биомаркерах крови, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, со статусом метилирования ДНК, как глобально, так и внутри генов-кандидатов. Кроме того, Салам и соавт. обнаружили, что фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе, маркер воспаления легких, была взаимосвязана с кратковременной концентрацией PM 2,5, а также с эпигенетическими и генетическими вариациями NOS2 у детей (2012). Таким образом, эти исследования предполагают, что эпигенетические изменения могут влиять на восприимчивость к загрязняющим веществам. Кроме того, острые эпигенетические изменения, которые являются потенциальными путями последствий для здоровья, вызванных загрязнением воздуха, были связаны с вдыханием твердых частиц и газообразных загрязнителей окружающей среды (Baccarelli et al. 2009; Bellavia et al. 2013; Bollati et al. 2010; Де Принс и др., 2013; Мадригано и др., 2011; Тарантини и др., 2009). Следовательно, возможно, что эпигенетический профиль человека может сделать его более или менее чувствительным к озону, и что воздействие озона само по себе может вызвать резкие изменения в эпигеноме, которые, в свою очередь, могут повлиять на чувствительность к озону.

В предыдущих исследованиях, в которых изучались эпигенетические изменения, связанные с загрязнителями воздуха, было трудно выделить роль генетических и эпигенетических факторов. Один из способов сделать это — изучить однояйцевых (MZ) близнецов. MZ-близнецы возникают, когда две или более дочерних клетки отделяются от одной зиготы во время эмбрионального развития, образуя двух индивидуумов с идентичными генетическими последовательностями (Fraga et al. 2005), но разными эпигеномами (Li et al. 2013; Szyf 2007). Ряд заболеваний, при которых близнецы MZ дискордантны, такие как биполярное расстройство и шизофрения (Bonsch et al. 2012; Dempster et al. 2011), астма (Runyon et al. 2012), расстройство аутистического спектра (Wong et al. 2013) и рак молочной железы (Heyn et al. 2013), в качестве причины указывают на эпигенетическую изменчивость. Таким образом, поскольку несоответствие статуса болезни уже было связано с эпигенетическими изменениями, это добавляет еще больше правдоподобности представлению о том, что эпигенетика может быть ответственна за восприимчивость одних субъектов к воздействию озона, в то время как другие кажутся невосприимчивыми. Используя близнецов MZ в качестве одной из целевых популяций для этого исследования, можно полностью изучить изменчивость, обусловленную только эпигенетикой, без влияния генетики.

Для этого исследования исследователи будут измерять изменения в воспалении легких после контролируемого воздействия чистого воздуха и озона на здоровых субъектов и здоровых пар близнецов. Эта конечная точка была выбрана, потому что предыдущая работа показала, что эпителиальные клетки, выстилающие дыхательные пути, являются первой мишенью озона и реагируют, вырабатывая провоспалительные цитокины, такие как IL-6 и IL-8. Эпигенетические изменения зависят от типа ткани, и эпителиальные клетки дыхательных путей можно получить с помощью щеточной биопсии во время бронхоскопии и проанализировать на наличие эпигенетических изменений. Исследователи определят, связаны ли различия в исходных эпигенетических профилях между субъектами с реакцией на озон и вызывает ли воздействие озона само по себе острые изменения в эпигеноме субъекта.