Epigenetische effectwijzigingen met blootstelling aan ozon op gezonde vrijwilligers (Geminoz)

Gecontroleerde menselijke blootstellingsstudies aan ozon hebben afname van de longfunctie (Devlin et al. 2012; Kim et al. 2011) en verhoogde ontsteking (Kim et al. 2011; Koren et al. 1991; Liu et al. 2009; Romieu et al. 2008). Het bereik van de respons op ozon bij gezonde jonge vrijwilligers is echter een orde van grootte, en als individuen enkele maanden later aan ozon worden blootgesteld, behouden ze hun hiërarchie op de responscurve, wat suggereert dat langlevende factoren verantwoordelijk zijn. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat polymorfismen in genen voor oxidatieve stress, zoals GSTM1 of NQO1, kunnen worden geassocieerd met reactievermogen op luchtverontreinigende stoffen (Bergamaschi et al. 2001; Corradi et al. 2002). In het afgelopen decennium zijn veel onderzoekers echter begonnen met het onderzoeken van het epigenoom als een mogelijk verband tussen blootstelling aan milieutoxische stoffen en ziekten. Epigenetica verwijst naar niet-genetische mechanismen die genexpressie en fenotype beïnvloeden (Cortessis et al. 2012). Algemeen bestudeerde epigenetische veranderingen omvatten DNA-methylatie, histon-modificatie en niet-coderende RNA-expressie (d.w.z. micro-RNA). Onlangs is in onderzoek aan de Harvard School of Public Health gekeken naar DNA-methylatie als een effectmodificator voor door luchtverontreiniging veroorzaakte nadelige gezondheidseffecten (Bind et al. 2012). Deze groep, die een cohort gebruikte dat eerdere oorlogsveteranen uit de VA Normative Aging Study vertegenwoordigde, observeerde sterkere effecten in cardiovasculaire ziekte-gerelateerde bloedbiomarkers met DNA-methylatiestatus, zowel wereldwijd als binnen kandidaat-genen. Bovendien hebben Salam et al. ontdekte dat fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide, een marker van longontsteking, verband hield met PM 2,5-concentratie op korte termijn, evenals NOS2 epigenetische en genetische variaties bij kinderen (2012). Deze studies suggereren dus dat epigenetische veranderingen de gevoeligheid voor verontreinigende stoffen kunnen beïnvloeden. Bovendien zijn acute epigenetische veranderingen, die potentiële routes zijn van door luchtverontreiniging veroorzaakte gezondheidseffecten, in verband gebracht met de inademing van fijnstof en gasvormige verontreinigende stoffen in de omgeving (Baccarelli et al. 2009; Bellavia et al. 2013; Bollati et al. 2010; De Prins et al. 2013; Madrigano et al. 2011; Tarantini et al. 2009). Daarom is het mogelijk dat het epigenetische profiel van een individu ervoor kan zorgen dat ze meer of minder reageren op ozon, en dat blootstelling aan ozon zelf acute veranderingen in het epigenoom kan veroorzaken, wat op zijn beurt de ozongevoeligheid kan beïnvloeden.

Eerdere studies die hebben gekeken naar epigenetische veranderingen die verband houden met luchtverontreinigende stoffen, hebben de rol van genetische en epigenetische factoren moeilijk kunnen ontwarren. Een manier om dit te doen is het bestuderen van identieke (MZ) tweelingen. MZ-tweelingen ontstaan ​​wanneer twee of meer dochtercellen zich splitsen van een enkele zygote tijdens de embryonale ontwikkeling, waarbij twee individuen worden gevormd met identieke genetische sequenties (Fraga et al. 2005) maar ongelijksoortige epigenomen (Li et al. 2013; Szyf 2007). Een aantal ziekten waarbij MZ-tweelingen dissonant zijn, zoals bipolaire stoornissen en schizofrenie (Bonsch et al. 2012; Dempster et al. 2011), astma (Runyon et al. 2012), autismespectrumstoornis (Wong et al. 2013) en borstkanker (Heyn et al. 2013), impliceren epigenetische variabiliteit als de oorzaak. Daarom, aangezien discordantie voor ziektestatus al in verband is gebracht met epigenetische veranderingen, voegt dit verdere plausibiliteit toe aan het idee dat epigenetica verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de gevoeligheid van sommige proefpersonen voor blootstelling aan ozon, terwijl andere niet lijken te reageren. Door MZ-tweelingen als één doelpopulatie voor deze studie te gebruiken, kan variabiliteit die alleen te wijten is aan epigenetica, zonder de invloed van genetica, volledig worden onderzocht.

Voor deze studie zullen de onderzoekers veranderingen in longontsteking meten na een gecontroleerde blootstelling bij gezonde proefpersonen en gezonde tweelingparen aan schone lucht en ozon. Dit eindpunt werd gekozen omdat eerder werk heeft aangetoond dat de epitheelcellen langs de luchtwegen het eerste doelwit van ozon zijn en reageren door pro-inflammatoire cytokines zoals IL-6 en IL-8 te maken. Epigenetische veranderingen zijn afhankelijk van het weefseltype en epitheelcellen van de luchtwegen kunnen worden verkregen door borstelbiopten tijdens bronchoscopie en worden getest op epigenetische veranderingen. De onderzoekers zullen bepalen of verschillen in epigenetische basisprofielen tussen proefpersonen verband houden met de reactie op ozon en of blootstelling aan ozon zelf acute veranderingen in het epigenoom van een proefpersoon veroorzaakt.