Pediatrické rameno kohorty astmatu všech věkových kategorií DZL (ALLIANCE)

Asi 25–30 % dětí má alespoň jednu epizodu pískotů před svými 3. narozeninami, existuje však značná klinická heterogenita. Mnoho z těchto dětí se mezi 3. a 8. rokem věku stane bez příznaků, ale některé přecházejí k přetrvávajícímu astmatu v pozdějším dětství a dospělosti. Navzdory jeho vysoké prevalenci je stále málo známo o patomechanismech určujících různé trajektorie a fenotypy pískotů u dětí a těch, které začínají v dospělosti. Frekvence a závažnost exacerbací může hrát důležitou roli v procesu chronifikace, ale základní mechanismy stejně nejsou dobře pochopeny. Proto je naléhavě zapotřebí dešifrovat roli mechaniky dýchacích cest, genetických, environmentálních a molekulárních determinantů pro různé fenotypy astmatu u dětí a dospělých pro procesy exacerbací a chronifikací, aby bylo možné vyvinout personalizované léčebné přístupy zaměřené na odlišné základní mechanismy. Tím lze také dosáhnout sekundární prevence v rané fázi procesu onemocnění.

Za tímto účelem byla vytvořena klinická kohorta pro dětské astma s identickými, standardizovanými nástroji (plán zajištění kvality: standardní operační postupy (SOP) pro klinické a laboratorní moduly, přeprava, biobankování a analýza, jakož i opatření pro kontrolu kvality prostřednictvím audity a návštěvy na místě) napříč zúčastněnými místy „Německého centra pro výzkum plic“ (DZL). Zde jsou kromě zdravých kontrol zařazováni nově naivní pacienti s pískoty/astmatem a pacienti s pískoty/astmatem, kteří jsou léčeni kontrolní terapií. Po náboru jsou prováděna pravidelná sledování a exacerbační návštěvy zahrnutých pacientů se stejnými studijními nástroji a pečlivými kontrolami kvality jako na začátku.

HYPOTÉZY PROJEKTU:

1. Specifické molekulární fenotypy jsou spojeny s odlišnými fenotypy a trajektoriemi pískotů/astmatu. Tím budou identifikovány základní mechanismy, prediktory a biomarkery perzistujícího astmatu.
2. Jedince s rizikem exacerbací lze identifikovat pomocí klinických a molekulárních biomarkerů, které se stanou novými cíli terapie a sekundární prevence.

PRACOVNÍ PROGRAM:

Identifikace molekulárních fenotypů, prediktorů a biomarkerů pro různé fenotypy a trajektorie pískotů/astma.

Cílem vyšetřovatelů je získat více než 1000 případů a kontrol, aby zajistili dostatečnou statistickou sílu pro vícerozměrné statistické analýzy. Nábor účastníků studie bude pokračovat a případy projdou „hlubokým fenotypováním“, jak je popsáno níže. Kromě toho budou přijaty kontroly zdravého věku a pohlaví. Případy a kontroly procházejí komplexním klinickým hodnocením včetně dotazníků (internetové vkládání dat přes prohlížeč do rozsáhlé databáze s auditní stopou, implementované kontroly věrohodnosti a kvality, přístupný datový slovník), fyzikální vyšetření a testy funkce plic (spirometrie a bodypletysmografie včetně bronchodilatační odpovědi, vícenásobné vyplachování dechu, vydechovaný oxid dusnatý). Biomateriály budou odebírány pro analýzy: i) krevních vzorků; ii) nosní sekrece; iii) výtěry z hltanu; iv) indukované sputum; v) vzorky stolice. Kromě toho budou epiteliální buňky odebírány čištěním nosu. Budou odebírány vzorky dechu pro analýzy těkavých organických látek. Případy budou pravidelně sledovány za použití stejných klinických nástrojů a shromažďování stejných biomateriálů jako při počáteční návštěvě, aby se vyhodnotily trajektorie v průběhu času. Pro všechny popsané cíle byly zřízeny dvě úzce spolupracující pracovní skupiny: jedna laboratoř a jedna skupina pro správu/analýzu dat, každou vedou experti ze zúčastněných pracovišť. Laboratorní skupina zahájí a bude dohlížet na všechna měření biomateriálů; skupina pro správu/analýzu dat rozšíří kombinovanou a sdílenou databázi a bude koordinovat statistické analýzy napříč lokalitami. Společná publikační politika již byla vytvořena. Pomocí pokročilé bioinformatiky, systémové biologie a přístupů strojového učení vyvinou výzkumníci prediktivní (diagnostické) algoritmy včetně klinických a molekulárních biomarkerů pro přechodné a přetrvávající fenotypy pískotů/astmat a jejich trajektorie. Tyto analýzy také identifikují základní mechanismy, a tím i potenciální cíle pro budoucí personalizovanou terapii srovnávající zjištění z dětství a dospělých. Během sběru dat. Vyšetřovatelé se snaží minimalizovat chybějící data. Ve všech případech, kdy chybějící data sníží výkon pro následné analýzy, bude použita imputace, aby se vynechala ztráta napájení.