Braccio pediatrico di DZL All Age Asthma Cohort (ALLIANCE)

Circa il 25-30% dei bambini presenta almeno un episodio di respiro sibilante prima del terzo anno di età, ma esiste una notevole eterogeneità clinica. Molti di questi bambini diventano asintomatici tra i 3 e gli 8 anni, ma alcuni sviluppano asma persistente nella tarda infanzia e nell'età adulta. Nonostante la sua elevata prevalenza, si sa ancora poco sui meccanismi patogenetici che determinano le diverse traiettorie e fenotipi del respiro sibilante nei bambini e quelli che iniziano nell'età adulta. La frequenza e la gravità delle riacutizzazioni possono svolgere un ruolo importante nel processo di cronicizzazione, ma anche i meccanismi sottostanti non sono ben compresi. Pertanto, è urgente decifrare il ruolo della meccanica delle vie aeree, dei determinanti genetici, ambientali e molecolari per i diversi fenotipi di asma infantile e adulto per le riacutizzazioni e i processi di cronicizzazione per sviluppare approcci terapeutici personalizzati mirati a meccanismi sottostanti distinti. In tal modo, è possibile ottenere anche la prevenzione secondaria all'inizio del processo patologico.

A tal fine, è stata istituita una coorte clinica per l'asma infantile con strumenti identici e standardizzati (piano di garanzia della qualità: procedure operative standard (SOP) per moduli clinici e di laboratorio, spedizione, biobanche e analisi, nonché misure di controllo della qualità tramite sono stati sviluppati audit e visite in loco) nei siti partecipanti del "Centro tedesco per la ricerca polmonare" (DZL). Qui, oltre ai controlli sani, vengono reclutati pazienti naïve con sibilo/asma e pazienti con sibilo/asma in terapia di controllo di nuova insorgenza di antagonisti del recettore degli steroidi/leucotrieni (LTRA). Dopo il reclutamento, i regolari follow-up e le visite di riacutizzazione dei pazienti inclusi vengono eseguiti con strumenti di studio identici e meticolosi controlli di qualità come al basale.

IPOTESI DI PROGETTO:

1. Fenotipi molecolari specifici sono associati a distinti fenotipi e traiettorie di respiro sibilante/asma. In tal modo, saranno identificati i meccanismi sottostanti, nonché predittori e biomarcatori per l'asma persistente.
2. Gli individui a rischio di riacutizzazioni possono essere identificati da biomarcatori clinici e molecolari, che diventeranno nuovi bersagli per la terapia e la prevenzione secondaria.

PROGRAMMA DI LAVORO:

Identificazione di fenotipi molecolari, predittori e biomarcatori per distinti fenotipi e traiettorie di respiro sibilante/asma.

Gli investigatori mirano a reclutare oltre 1000 casi e controlli per garantire un potere statistico sufficiente per analisi statistiche multivariate. Il reclutamento dei partecipanti allo studio continuerà e i casi saranno sottoposti a "fenotipizzazione profonda" come descritto di seguito. Inoltre, verranno reclutati controlli sani abbinati per età e sesso. I casi e i controlli vengono sottoposti a una valutazione clinica completa che include questionari (immissione di dati online basata su browser in un ampio database con audit trail, controlli di plausibilità e controllo di qualità implementati, dizionario dei dati accessibile), esame fisico e test di funzionalità polmonare (spirometria e pletismografia corporea inclusa la risposta al broncodilatatore, esalazioni multiple, ossido nitrico espirato). I biomateriali saranno raccolti per analisi: i) campioni di sangue; ii) secrezioni nasali; iii) tamponi faringei; iv) espettorato indotto; v) campioni di feci. Inoltre, le cellule epiteliali saranno raccolte mediante spazzolamento nasale. Verranno raccolti campioni di respiro per l'analisi dei composti organici volatili. I casi saranno seguiti regolarmente utilizzando gli stessi strumenti clinici e raccogliendo gli stessi biomateriali della visita iniziale per valutare le traiettorie nel tempo. Per tutti gli scopi descritti sono stati istituiti due gruppi di lavoro strettamente interagenti: un gruppo di laboratorio e uno di gestione/analisi dei dati, ciascuno guidato da membri esperti dei siti partecipanti. Il gruppo di laboratorio avvierà e supervisionerà tutte le misurazioni dei biomateriali; il gruppo di gestione/analisi dei dati amplierà la base di dati combinata e condivisa e coordinerà le analisi statistiche tra i siti. È già stata sviluppata una politica di pubblicazione comune. Utilizzando approcci avanzati di bioinformatica, biologia dei sistemi e apprendimento automatico, i ricercatori svilupperanno algoritmi predittivi (diagnostici) inclusi biomarcatori clinici e molecolari per fenotipi di respiro sibilante/asma transitori e persistenti e le loro traiettorie. Queste analisi identificheranno anche i meccanismi sottostanti e quindi i potenziali bersagli per la futura terapia personalizzata confrontando i risultati dell'infanzia e degli adulti. Durante la raccolta dei dati. Gli investigatori tentano di ridurre al minimo i dati mancanti. In tutti i casi in cui i dati mancanti ridurranno la potenza per le analisi successive, verrà utilizzata l'imputazione per omettere la perdita di potenza.