Ramię pediatryczne kohorty DZL z astmą w każdym wieku (ALLIANCE)

Około 25-30% dzieci ma co najmniej jeden epizod świszczącego oddechu przed trzecimi urodzinami, ale istnieje znaczna niejednorodność kliniczna. Wiele z tych dzieci ustępuje bezobjawowo między 3 a 8 rokiem życia, ale u niektórych rozwija się uporczywa astma w późniejszym dzieciństwie i wieku dorosłym. Mimo dużej częstości występowania, wciąż niewiele wiadomo na temat patomechanizmów warunkujących różne trajektorie i fenotypy świstów u dzieci i rozpoczynających się w wieku dorosłym. Częstotliwość i nasilenie zaostrzeń mogą odgrywać ważną rolę w procesie chronicznym, ale leżące u ich podstaw mechanizmy nie są dobrze poznane. Dlatego pilnie potrzebne jest rozszyfrowanie roli mechaniki dróg oddechowych, uwarunkowań genetycznych, środowiskowych i molekularnych dla różnych fenotypów astmy u dzieci i dorosłych dla zaostrzeń i procesów chronicznych, aby opracować spersonalizowane podejście do leczenia ukierunkowane na różne mechanizmy leżące u podstaw. W ten sposób można również osiągnąć profilaktykę wtórną na wczesnym etapie procesu chorobowego.

W tym celu utworzono kohortę kliniczną zajmującą się astmą dziecięcą z identycznymi, wystandaryzowanymi instrumentami (plan zapewnienia jakości: standardowe procedury operacyjne (SOP) dla modułów klinicznych i laboratoryjnych, wysyłki, biobanków i analiz, a także środki kontroli jakości poprzez audyty i wizyty na miejscu) w uczestniczących ośrodkach „Niemieckiego Centrum Badań nad Płucami” (DZL). Tutaj, oprócz zdrowych osób z grupy kontrolnej, rekrutowani są nowi pacjenci z świszczącym oddechem / astmą oraz pacjenci ze świszczącym oddechem / astmą poddawani terapii kontrolnej. Po rekrutacji przeprowadzane są regularne wizyty kontrolne i wizyty zaostrzeń włączonych pacjentów przy użyciu identycznych narzędzi badawczych i skrupulatnych kontroli jakości jak na początku badania.

HIPOTEZY PROJEKTU:

1. Specyficzne fenotypy molekularne są powiązane z różnymi fenotypami i trajektoriami świszczącego oddechu/astmy. W ten sposób zostaną zidentyfikowane podstawowe mechanizmy oraz czynniki prognostyczne i biomarkery przewlekłej astmy.
2. Osoby zagrożone zaostrzeniami można zidentyfikować za pomocą biomarkerów klinicznych i molekularnych, które staną się nowymi celami terapii i profilaktyki wtórnej.

PROGRAM PRACY:

Identyfikacja fenotypów molekularnych, predyktorów i biomarkerów dla różnych fenotypów i trajektorii świszczącego oddechu/astmy.

Badacze mają na celu rekrutację ponad 1000 przypadków i kontroli, aby zapewnić wystarczającą moc statystyczną do wielowymiarowych analiz statystycznych. Rekrutacja uczestników badania będzie kontynuowana, a przypadki zostaną poddane „głębokim fenotypowaniu”, jak opisano poniżej. Ponadto rekrutowane będą zdrowe grupy kontrolne dopasowane pod względem wieku i płci. Przypadki i kontrole przechodzą kompleksową ocenę kliniczną, w tym kwestionariusze (wprowadzanie danych online do obszernej bazy danych za pomocą przeglądarki ze ścieżką audytu, wdrożone kontrole wiarygodności i kontroli jakości, dostępny słownik danych), badanie fizykalne i testy czynnościowe płuc (spirometria i pletyzmografia ciała, w tym odpowiedź na leki rozszerzające oskrzela, wielokrotne wypłukiwanie oddechu, wydychany tlenek azotu). Biomateriały będą pobierane do analiz: i) próbki krwi; ii) wydzieliny z nosa; iii) wymazy z gardła; iv) indukowana plwocina; v) próbki kału. Ponadto komórki nabłonkowe zostaną zebrane przez szczotkowanie nosa. Zostaną pobrane próbki oddechu do analizy lotnych związków organicznych. Przypadki będą regularnie monitorowane przy użyciu tych samych narzędzi klinicznych i zbierania tych samych biomateriałów, co podczas pierwszej wizyty, aby ocenić trajektorie w czasie. Dla wszystkich opisanych celów powołano dwie ściśle ze sobą współpracujące grupy robocze: jedno laboratorium i jedną grupę ds. zarządzania/analizy danych, na czele której stoją eksperci z uczestniczących ośrodków. Grupa laboratoryjna będzie inicjować i nadzorować wszystkie pomiary biomateriałów; grupa ds. zarządzania/analizy danych rozszerzy połączoną i współdzieloną bazę danych oraz koordynuje analizy statystyczne w różnych lokalizacjach. Opracowano już wspólną politykę publikacji. Korzystając z zaawansowanej bioinformatyki, biologii systemowej i metod uczenia maszynowego, badacze opracują algorytmy predykcyjne (diagnostyczne), w tym kliniczne i molekularne biomarkery przejściowych i uporczywych fenotypów świszczącego oddechu/astmy oraz ich trajektorii. Analizy te pozwolą również zidentyfikować podstawowe mechanizmy, a tym samym potencjalne cele przyszłej spersonalizowanej terapii, porównując wyniki z dzieciństwa i dorosłych. Podczas zbierania danych. Badacze próbują zminimalizować brakujące dane. We wszystkich przypadkach, w których brakujące dane zmniejszą moc dla kolejnych analiz, zostanie zastosowana imputacja w celu pominięcia utraty mocy.