Pädiatrischer Arm der DZL-All-Age-Asthma-Kohorte (ALLIANCE)

Etwa 25–30 % der Kinder haben vor ihrem 3. Geburtstag mindestens eine Keuchatmung, es besteht jedoch eine beträchtliche klinische Heterogenität. Viele dieser Kinder werden im Alter zwischen 3 und 8 Jahren beschwerdefrei, aber einige entwickeln im späteren Kindes- und Erwachsenenalter ein anhaltendes Asthma. Trotz der hohen Prävalenz ist noch wenig über die Pathomechanismen bekannt, die die unterschiedlichen Trajektorien und Phänotypen des Keuchens bei Kindern und jenen beginnend im Erwachsenenalter bestimmen. Häufigkeit und Schweregrad von Exazerbationen können eine wichtige Rolle im Chronifizierungsprozess spielen, aber die zugrunde liegenden Mechanismen sind ebenfalls nicht gut verstanden. Daher ist die Entschlüsselung der Rolle von Atemwegsmechanik, genetischen, umweltbedingten und molekularen Determinanten für verschiedene Asthma-Phänotypen bei Kindern und Erwachsenen für Exazerbationen und Chronifizierungsprozesse dringend erforderlich, um personalisierte Behandlungsansätze zu entwickeln, die auf unterschiedliche zugrunde liegende Mechanismen abzielen. Dadurch kann auch eine frühzeitige Sekundärprävention im Krankheitsverlauf erreicht werden.

Dazu wurde eine klinische Kohorte für Asthma im Kindesalter mit identischen, standardisierten Instrumenten aufgebaut (Qualitätssicherungsplan: Standard Operating Procedures (SOPs) für Klinik- und Labormodule, Versand, Biobanking und Analyse sowie Qualitätskontrollmaßnahmen via Audits und Site Visits wurden entwickelt) an den beteiligten Standorten des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL). Hier werden zusätzlich zu gesunden Kontrollen neu aufgetretene Steroid/Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA)-naive Keuchatmungs-/Asthmapatienten und Keuchatmungs-/Asthmapatienten unter Kontrolltherapie rekrutiert. Nach der Rekrutierung werden regelmäßige Nachuntersuchungen und Exazerbationsbesuche der eingeschlossenen Patienten mit identischen Studieninstrumenten und sorgfältigen Qualitätskontrollen wie zu Studienbeginn durchgeführt.

PROJEKTHYPOTHESEN:

1. Spezifische molekulare Phänotypen sind mit unterschiedlichen Keuchen/Asthma-Phänotypen und -Verläufen assoziiert. Dabei sollen zugrunde liegende Mechanismen sowie Prädiktoren und Biomarker für persistierendes Asthma identifiziert werden.
2. Personen mit einem Risiko für Exazerbationen können durch klinische und molekulare Biomarker identifiziert werden, die zu neuartigen Zielen für Therapie und Sekundärprävention werden.

ARBEITSPROGRAMM:

Identifizierung molekularer Phänotypen, Prädiktoren und Biomarker für unterschiedliche Keuchen/Asthma-Phänotypen und -Verläufe.

Die Ermittler wollen über 1000 Fälle und Kontrollen rekrutieren, um eine ausreichende statistische Aussagekraft für multivariate statistische Analysen sicherzustellen. Die Rekrutierung von Studienteilnehmern wird fortgesetzt und die Fälle werden einer „tiefen Phänotypisierung“ unterzogen, wie unten beschrieben. Zusätzlich werden gesunde alters- und geschlechtsangepasste Kontrollen rekrutiert. Fälle und Kontrollen werden einer umfassenden klinischen Bewertung unterzogen, einschließlich Fragebögen (browserbasierte Online-Dateneingabe in umfangreiche Datenbank mit Audit-Trail, Plausibilitäts- und Qualitätskontrollen implementiert, Datenwörterbuch zugänglich), körperliche Untersuchung und Lungenfunktionstests (Spirometrie und Bodyplethysmographie einschließlich Bronchodilatator-Reaktion, mehrfaches Atemauswaschen, ausgeatmetes Stickstoffmonoxid). Biomaterialien werden für Analysen gesammelt: i) Blutproben; ii) Nasensekrete; iii) Rachenabstriche; iv) induziertes Sputum; v) Stuhlproben. Darüber hinaus werden Epithelzellen durch Nasenbürsten gesammelt. Atemproben werden für Analysen auf flüchtige organische Verbindungen gesammelt. Die Fälle werden regelmäßig mit den gleichen klinischen Instrumenten und dem Sammeln der gleichen Biomaterialien wie beim ersten Besuch nachverfolgt, um den zeitlichen Verlauf zu beurteilen. Für alle beschriebenen Ziele wurden zwei eng zusammenarbeitende Arbeitsgruppen eingerichtet: eine Labor- und eine Datenmanagement-/Analysegruppe, die jeweils von Experten der beteiligten Standorte geleitet werden. Die Laborgruppe initiiert und überwacht alle Messungen von Biomaterialien; Die Gruppe Datenmanagement/-analyse wird die kombinierte und gemeinsam genutzte Datenbank erweitern und statistische Analysen standortübergreifend koordinieren. Eine gemeinsame Publikationspolitik wurde bereits entwickelt. Unter Verwendung fortschrittlicher bioinformatischer, systembiologischer und maschineller Lernansätze werden die Forscher prädiktive (diagnostische) Algorithmen entwickeln, einschließlich klinischer und molekularer Biomarker für vorübergehende und anhaltende Giemen/Asthma-Phänotypen und deren Verlauf. Diese Analysen werden auch die zugrunde liegenden Mechanismen und damit potenzielle Ziele für zukünftige personalisierte Therapien identifizieren, indem die Befunde von Kindern und Erwachsenen verglichen werden. Während der Datenerfassung. Die Ermittler versuchen, fehlende Daten zu minimieren. In allen Fällen, in denen fehlende Daten die Leistung für nachfolgende Analysen verringern, wird eine Imputation verwendet, um den Leistungsverlust auszulassen.