Mezinárodní databáze AGD; Determinanty AGD a stanovení normativních dat (iAGD)

Úvod Rostoucí výskyt kryptorchismu, hypospadie a rakoviny varlat odpovídá souběžnému poklesu mužské plodnosti v několika zemích(1). Předpokládá se, že základem těchto trendů jsou expozice environmentálním činitelům, které působí jako endokrinní disruptory vedoucí k abnormalitám ve vývoji a funkci fetálních testů. Tyto výsledky jsou však relativně vzácné a v některých případech se objevují po dlouhé době po expozici. Vývoj citlivého biomarkeru působení fetálního androgenu během kojeneckého věku je kritický pro hodnocení účinků potenciálních endokrinně narušujících environmentálních látek na reprodukční systém.

Anogenitální vzdálenost (AGD) definovaná jako vzdálenost od konečníku k genitálnímu tuberkulu je citlivým markerem prenatální expozice chemikáliím narušujícím endokrinní systém u zvířat (1,2). Na rozdíl od zvířat jsou však vnější genitálie u lidí dobře diferencované a anatomické orientační body pro měření AGD byly předmětem debaty. To vedlo k několika zástupným měřením AGD pomocí více předních orientačních bodů, jako je přední inzerce penisu, zadní inzerce penisu nebo perineoskrotální junkce (3).

Nicméně několik studií na lidech uvádí souvislost mezi expozicí různým běžně používaným environmentálním chemikáliím a snížením AGD u lidí (1,2,4). AGD zůstává jediným biomarkerem, který vykazuje konzistentní změny související s prenatální expozicí environmentálním činitelům se zavedenou aktivitou narušující endokrinní systém u zvířat. Kromě toho byla snížená AGD prokázána u běžných poruch mužského reprodukčního zdraví, jako je hypospadie, kryptorchismus, snížená kvalita spermatu a neplodnost (1,2,5).

Odůvodnění studie Použití AGD v epidemiologických studiích má několik omezení. Předpokládá se, že různé metody používané pro měření vedou ke značným odchylkám v hodnotách AGD (6). Několik malých studií také navrhlo možnost etnických variací. Normativní údaje jsou zásadní zejména v průřezových studiích. Normativní údaje pro některé typy AGD byly publikovány, nicméně údaje o populaci využívající standardizovanější metody měření ao jiných typech AGD jsou zásadní pro pochopení potenciálního účinku endokrinních disruptorů na reprodukční zdraví (7,8). Velké soubory dat z mezinárodní spolupráce jsou důležité pro studium variací souvisejících s typy měřicích technik a etnického původu a pro zkoumání vztahu mezi AGD, environmentálními expozicemi a mužskými reprodukčními poruchami.

Cílem projektu je vytvořit mezinárodní databázi AGD pro podporu a usnadnění výzkumu v oblasti související s AGD a poskytnout tak výzkumníkům přístup k rozsáhlému souboru dat odvozených z mnoha studií.

Návrh studie Budou zahrnuty kohorty zdravých subjektů z populačních studií, které zahrnovaly měření anogenitální vzdálenosti.

Mezinárodní databáze AGD Mezinárodní databáze AGD (IAGD) bude zřízena a umístěna v Oddělení pro růst a reprodukci, Rigshospitalet, Kodaň, Dánsko. Databáze se bude skládat z anonymizovaných dat z více studií. Pro každý schválený výzkumný projekt budou exportována příslušná data z přispívajících studií do mezinárodní databáze.

Mezinárodní konsorcium AGD Mezinárodní konsorcium AGD poskytne rámec řízení pro mezinárodní databázi AGD. Toto konsorcium se bude skládat ze zakládajících členů a člena z každé z přispívajících studií. Budou zodpovědní za poradenství v oblasti designu a struktury databáze, hodnocení a schvalování konkrétních výzkumných projektů.

Správa databáze a ochrana dat U každého výzkumného projektu schváleného konsorciem budou členové (PI přispívajících studií) požádáni o povolení k zahrnutí jejich dat. Data relevantní pro každý konkrétní výzkumný projekt budou extrahována z přispívajících studií, které vyjádřily o projekt zájem, a exportována do mezinárodní databáze AGD. Tato databáze bude odpojena od původních databází pro zúčastněné studie, takže subjekty nebudou identifikovány propojením. Údaje budou anonymizovány a do mezinárodní databáze nebudou exportovány žádné údaje umožňující identifikaci pacienta včetně data narození. Kromě toho nebudou do mezinárodní databáze exportována žádná data, která by mohla potenciálně propojit mezinárodní databázi AGD s údaji z přispívajících studií, jako je specifický identifikátor studie pro přispívající studii.

Kromě toho bude databáze obsahovat příslušné podrobnosti o všech přispívajících studiích včetně čísel účastníků, harmonogramu hodnocení a odběru biologických vzorků a metod měření.

Etické a regulační aspekty

Mezinárodní databáze AGD Databáze bude umístěna v Rigshospitalet, Kodaň, Dánsko a bude v souladu s pokyny pro ochranu dat v Dánsku. Příslušná regulační schválení budou získána od Agentury pro ochranu dat v Dánsku.

Regulační schválení pro přispívající studie Regulační rámec pro sdílení dat s externími výzkumníky se v různých zemích značně liší. V případě potřeby získají PI přispívajících studií regulační povolení ke sdílení anonymizovaných dat s mezinárodní databází.

Sponzorství a financování Databáze bude sponzorována Rigshospitalet, Kodaň, Dánsko. Studie bude financována Mezinárodním centrem pro výzkum a výzkumný výcvik v oblasti endokrinních narušujících účinků na mužskou reprodukci a zdraví dětí (EDMaRC).

Pro správu databáze bylo založeno mezinárodní konsorcium Anogenital Distance (AGD). Současnými členy konsorcia jsou:

Hlavní vyšetřovatelé

1. Profesor Anders Juul Vedoucí EDMaRC, profesor, vedoucí oddělení EDMaRC a Oddělení růstu a reprodukce Rigshospitalet, Kodaň, Dánsko

2. Profesorka Shanna H Swan Profesorka a místopředsedkyně pro výzkum a mentoring, Oddělení preventivního lékařství, Mount Sinai Medical Center, NY, NY, USA

   Studijní řídící skupina

3. Dr. Ajay Thankamony Clinical Fellow and Honorary Consultant Department of Pediatrics Cambridge University Hospital, Cambridge UK
4. Profesorka Katharina M Hlavní oddělení pro růst a reprodukci Rigshospitalet, Kodaň, Dánsko
5. Dr. Marie Lindhardt Johansen Oddělení pro růst a reprodukci Rigshospitalet, Kodaň, Dánsko
6. Jørgen Holm Petersen statistik, Oddělení pro růst a reprodukci Rigshospitalet, Kodaň, Dánsko
7. Jørgen Riis Christensen správce databáze, oddělení pro růst a reprodukci Rigshospitalet, Kodaň, Dánsko
8. Hlavní řešitelé přispívajících studií

Reference

1. Juul A, Almstrup K, Andersson A-M, Jensen TK, Jorgensen N, Main KM, Meyts ER-D, Toppari J, Skakkebaek NE 2014 Možné fetální determinanty mužské neplodnosti. Nat Rev Endocrinol 10:553-562
2. Dean A, Sharpe RM 2013 Anogenitální vzdálenost nebo poměr délky číslic jako míra expozice plodu androgenům: vztah k mužskému reprodukčnímu vývoji a jeho poruchám. J Clin Endocrinol Metab 98:2230-2238
3. Hsieh MH, Breyer BN, Eisenberg ML, Baskin LS 2008 Asociace mezi hypospadiemi, kryptorchismem, anogenitální vzdáleností a endokrinní disrupcí. CurrUrolRep 9:137-142
4. Swan SH 2006 Prenatální expozice ftalátům a anogenitální vzdálenost u kojenců mužského pohlaví. Environ Health Perspect 114:A88-89
5. Mendiola J, Stahlhut RW, Jorgensen N, Liu F, Swan SH 2011 Kratší anogenitální vzdálenost předpovídá horší kvalitu spermatu u mladých mužů v Rochesteru v New Yorku. Environ Health Perspect 119:958-963
6. Sathyanarayana S, Grady R, Redmon JB, Ivicek K, Barrett E, Janssen S, Nguyen R, Swan SH 2015 Anogenitální měření vzdálenosti a šířky penisu v The Infant Development and the Environment Study (TIDES): Metody a prediktory. J Pediatr Urol 11:76.e71-76
7. Thankamony A, Ong KK, Dunger DB, Acerini CL, Hughes IA 2009 Anogenitální vzdálenost od narození do dvou let: Populační studie. EnvironHealth Perspect 117:1786-1790
8. Sathyanarayana S, Grady R, Redmon JB, Ivicek K, Barrett E, Janssen S, Nguyen R, Swan SH 2015 Anogenitální měření vzdálenosti a šířky penisu v The Infant Development and the Environment Study (TIDES): Metody a prediktory. J Pediatr Urol