Internationell AGD-databas; Bestämningsfaktorer för AGD och upprättande av normativa data (iAGD)

Inledning Den ökande förekomsten av kryptorkism, hypospadi och testikelcancer har parallellt med den samtidiga nedgången av manlig fertilitet i flera länder(1). Exponeringar av miljöagenser, som fungerar som hormonstörande ämnen vilket resulterar i abnormiteter i utvecklingen och funktionen av fostertest, har antagits ligga bakom dessa trender. Dessa utfall är dock relativt sällsynta och inträffar i vissa fall en lång period efter exponering. Utveckling av en känslig biomarkör för fostrets androgenverkan under spädbarnsåldern är avgörande för att utvärdera effekterna av potentiella endokrina störande miljöämnen på reproduktionssystemet.

Anogenitalt avstånd (AGD) definierat som avståndet från anus till genital tuberkel är en känslig markör för prenatal exponering för hormonstörande kemikalier hos djur (1,2). Men till skillnad från hos djur är de yttre könsorganen väl differentierade hos människor och de anatomiska landmärkena för att mäta AGD har varit en diskussionsfråga. Detta har resulterat i flera proxymätningar av AGD med användning av flera främre landmärken såsom främre införande av penis, posterior införande av penis eller perineoskrotal junction (3).

Ändå har flera humanstudier rapporterat ett samband mellan exponering för en mängd olika vanliga miljökemikalier och minskning av AGD hos människor (1,2,4). AGD förblir den enda biomarkören, som har visat konsekventa förändringar relaterade till prenatal exponering för miljöagenter med etablerad hormonstörande aktivitet hos djur. Dessutom har en reducerad AGD visats vid vanliga störningar av manlig reproduktiv hälsa såsom hypospadi, kryptorkism, nedsatt spermakvalitet och infertilitet (1,2,5).

Motiv för studien Användningen av AGD i epidemiologiska studier har flera begränsningar. Olika metoder som används för mätning tros resultera i avsevärda variationer i AGD-värdena (6). Några små studier har också föreslagit möjligheten till etnisk variation. Normativ data är avgörande, särskilt i tvärsnittsstudier. Normativ data för vissa typer av AGD har publicerats, men befolkningsdata med mer standardiserade metoder för mätning och andra typer av AGD är avgörande för att förstå den potentiella effekten av hormonstörande ämnen på reproduktiv hälsa (7,8). Stora datamängder från internationellt samarbete är viktiga för att studera variationer relaterade till typer av mättekniker och etnicitet, och utforska sambandet mellan AGD, miljöexponeringar och manliga reproduktionsstörningar.

Syftet med projektet är att upprätta en internationell AGD-databas för att främja och underlätta forskning inom området relaterat till AGD och därför ge forskarna tillgång till ett stort dataset som härrör från flera studier.

Studiedesign Kohorter av friska försökspersoner från populationsbaserade studier som inkluderade mätningar av anogenitalt avstånd kommer att inkluderas.

Internationell AGD-databas En internationell AGD-databas (IAGD) kommer att etableras och placeras på Institutionen för tillväxt och reproduktion, Rigshospitalet, Köpenhamn, Danmark. Databasen kommer att bestå av anonymiserad data från flera studier. För varje godkänt forskningsprojekt kommer lämplig data att exporteras från de bidragande studierna till den internationella databasen.

Internationellt AGD-konsortium Ett internationellt AGD-konsortium kommer att tillhandahålla styrningsramverket för den internationella AGD-databasen. Detta konsortium kommer att bestå av de grundande medlemmarna och en medlem från var och en av de bidragande studierna. De kommer att ansvara för att ge råd om utformning och struktur av databasen, utvärdera och godkänna specifika forskningsprojekt.

Databashantering och dataskydd För varje forskningsprojekt som godkänts av konsortiet kommer medlemmarna (PI:s i de bidragande studierna) att tillfrågas om tillstånd för att deras data ska inkluderas. Data som är relevanta för varje specifikt forskningsprojekt kommer att extraheras från de bidragande studierna, som uttryckte intresse för projektet och exporteras till den internationella AGD-databasen. Denna databas kommer att kopplas bort från de ursprungliga databaserna för de deltagande studierna så att försökspersonerna inte identifieras genom länkning. Uppgifterna kommer att anonymiseras och ingen patientidentifierbar information inklusive födelsedatum kommer att exporteras till den internationella databasen. Dessutom kommer inga data, som potentiellt skulle kunna länka den internationella AGD-databasen med den från de bidragande studierna, såsom den studiespecifika identifieraren för den bidragande studien, att exporteras till den internationella databasen.

Dessutom kommer databasen att ha relevant information om alla bidragande studier inklusive antal deltagare, schemat för bedömningar och insamling av biologiska prover och mätmetoder.

Etiska & regulatoriska överväganden

Internationell AGD-databas Databasen kommer att finnas i Rigshospitalet, Köpenhamn, Danmark och följa dataskyddsriktlinjerna i Danmark. Lämpliga myndighetsgodkännanden kommer att erhållas från dataskyddsmyndigheten i Danmark.

Myndighetsgodkännanden för de bidragande studierna Regelverket för att dela data med externa forskare varierar kraftigt i olika länder. Regulatoriska tillstånd om nödvändigt kommer att erhållas av PI:erna för de bidragande studierna för att dela anonymiserad data med den internationella databasen.

Sponsring och finansiering Databasen kommer att sponsras av Rigshospitalet, Köpenhamn, Danmark. Studien kommer att finansieras av International Centre for Research and Research Training in Endocrine Disrupting Effects on Male Reproduction and Child Health (EDMaRC).

Ett internationellt konsortium för Anogenital Distance (AGD) bildades för att hantera databasen. De nuvarande medlemmarna i konsortiet är:

Chefsutredare

1. Professor Anders Juul Ledare för EDMaRC, professor, avdelningschef EDMaRC och Institutionen för tillväxt och reproduktion Rigshospitalet, Köpenhamn, Danmark

2. Professor Shanna H Swan Professor och vice ordförande för forskning och mentorskap, Institutionen för förebyggande medicin, Mount Sinai Medical Center, NY, NY, USA

   Studieledningsgrupp

3. Dr Ajay Thankamony Clinical Fellow och Honorary Consult Department of Pediatrics Cambridge University Hospital, Cambridge UK
4. Professor Katharina M Huvudavdelningen för tillväxt och reproduktion Rigshospitalet, Köpenhamn, Danmark
5. Dr Marie Lindhardt Johansen Institutionen för tillväxt och reproduktion Rigshospitalet, Köpenhamn, Danmark
6. Jørgen Holm Petersen Statistiker, Institutionen för tillväxt och reproduktion Rigshospitalet, Köpenhamn, Danmark
7. Jørgen Riis Christensen Databaschef, Institutionen för tillväxt och reproduktion Rigshospitalet, Köpenhamn, Danmark
8. Huvudutredare av bidragande studier

Referenser

1. Juul A, Almstrup K, Andersson A-M, Jensen TK, Jorgensen N, Main KM, Meyts ER-D, Toppari J, Skakkebaek NE 2014 Possible fetal determinants of male infertility. Nat Rev Endocrinol 10:553-562
2. Dean A, Sharpe RM 2013 Anogenitalt avstånd eller sifferlängdsförhållande som mått på fostrets androgenexponering: förhållande till manlig reproduktionsutveckling och dess störningar. J Clin Endocrinol Metab 98:2230-2238
3. Hsieh MH, Breyer BN, Eisenberg ML, Baskin LS 2008 Samband mellan hypospadi, kryptorkism, anogenitalt avstånd och endokrina störningar. CurrUrolRep 9:137-142
4. Swan SH 2006 Prenatal ftalatexponering och anogenitalt avstånd hos manliga spädbarn. Environ Health Perspect 114:A88-89
5. Mendiola J, Stahlhut RW, Jorgensen N, Liu F, Swan SH 2011 Kortare anogenital distans förutsäger sämre spermakvalitet hos unga män i Rochester, New York. Environ Health Perspect 119:958-963
6. Sathyanarayana S, Grady R, Redmon JB, Ivicek K, Barrett E, Janssen S, Nguyen R, Swan SH 2015 Mätningar av anogenitala avstånd och penisbredd i The Infant Development and the Environment Study (TIDES): Metoder och prediktorer. J Pediatr Urol 11:76.e71-76
7. Thankamony A, Ong KK, Dunger DB, Acerini CL, Hughes IA 2009 Anogenital Distance from Birth to Two Years: a Population Study. EnvironHealth Perspect 117:1786-1790
8. Sathyanarayana S, Grady R, Redmon JB, Ivicek K, Barrett E, Janssen S, Nguyen R, Swan SH 2015 Mätningar av anogenitala avstånd och penisbredd i The Infant Development and the Environment Study (TIDES): Metoder och prediktorer. J Pediatr Urol