Internationale AGD-Datenbank; Determinanten von AGD und Festlegung normativer Daten (iAGD)

Einführung Die zunehmende Inzidenz von Kryptorchismus, Hypospadie und Hodenkrebs ging in mehreren Ländern mit einem gleichzeitigen Rückgang der männlichen Fertilität einher(1). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Expositionen gegenüber Umwelteinflüssen, die als endokrine Disruptoren wirken und zu Anomalien in der Entwicklung und Funktion von Fetaltests führen, diesen Trends zugrunde liegen. Diese Ergebnisse sind jedoch relativ selten und treten in einigen Fällen lange nach der Exposition auf. Die Entwicklung eines empfindlichen Biomarkers fötaler Androgenwirkung während der Kindheit ist entscheidend, um die Wirkungen potenziell endokriner störender Umweltstoffe auf das Fortpflanzungssystem zu bewerten.

Die anogenitale Distanz (AGD), definiert als die Distanz vom Anus zum Genitaltuberkel, ist ein empfindlicher Marker für die pränatale Exposition gegenüber endokrin wirksamen Chemikalien bei Tieren (1,2). Anders als bei Tieren sind die äußeren Genitalien beim Menschen jedoch gut differenziert, und die anatomischen Orientierungspunkte zur Messung der AGD waren umstritten. Dies hat zu mehreren Proxy-Messungen der AGD unter Verwendung mehrerer anteriorer Orientierungspunkte geführt, wie z. B. anteriores Einführen des Penis, posteriores Einführen des Penis oder perineoskrotaler Übergang (3).

Dennoch haben mehrere Studien am Menschen einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber einer Vielzahl häufig verwendeter Umweltchemikalien und der Verringerung der AGD beim Menschen berichtet (1,2,4). AGD bleibt der einzige Biomarker, der konsistente Veränderungen im Zusammenhang mit der pränatalen Exposition gegenüber Umweltstoffen mit nachgewiesener endokriner Wirkung bei Tieren gezeigt hat. Darüber hinaus wurde eine reduzierte AGD bei häufigen Störungen der männlichen Reproduktionsgesundheit wie Hypospadie, Kryptorchismus, reduzierter Samenqualität und Unfruchtbarkeit gezeigt (1,2,5).

Begründung der Studie Die Verwendung von AGD in epidemiologischen Studien hat mehrere Einschränkungen. Es wird angenommen, dass unterschiedliche Messmethoden zu erheblichen Schwankungen der AGD-Werte führen (6). Einige kleine Studien haben auch die Möglichkeit ethnischer Variationen nahegelegt. Normative Daten sind insbesondere in Querschnittsstudien von entscheidender Bedeutung. Normative Daten für einige Arten von AGD wurden veröffentlicht, jedoch sind Bevölkerungsdaten, die standardisiertere Messmethoden verwenden, und zu anderen Arten von AGD von entscheidender Bedeutung für das Verständnis der potenziellen Auswirkungen endokriner Disruptoren auf die reproduktive Gesundheit (7,8). Große Datensätze aus internationaler Zusammenarbeit sind wichtig, um Variationen in Bezug auf Arten von Messtechniken und ethnische Zugehörigkeit zu untersuchen und die Beziehung zwischen AGD, Umweltbelastungen und männlichen Fortpflanzungsstörungen zu untersuchen.

Ziel des Projekts ist es, eine internationale AGD-Datenbank einzurichten, um die Forschung auf dem Gebiet der AGD zu fördern und zu erleichtern und den Forschern daher Zugang zu einem großen Datensatz zu verschaffen, der aus mehreren Studien stammt.

Studiendesign Kohorten gesunder Probanden aus populationsbasierten Studien, die Messungen der anogenitalen Distanz beinhalteten, werden eingeschlossen.

Internationale AGD-Datenbank Eine internationale AGD-Datenbank (IAGD) wird eingerichtet und in der Abteilung für Wachstum und Reproduktion, Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark, angesiedelt. Die Datenbank wird aus anonymisierten Daten aus mehreren Studien bestehen. Für jedes genehmigte Forschungsprojekt werden entsprechende Daten aus den beitragenden Studien in die internationale Datenbank exportiert.

Internationales AGD-Konsortium Ein internationales AGD-Konsortium wird den Governance-Rahmen für die internationale AGD-Datenbank bereitstellen. Dieses Konsortium besteht aus den Gründungsmitgliedern und einem Mitglied aus jeder der beitragenden Studien. Sie sind verantwortlich für die Beratung zu Design und Struktur der Datenbank sowie für die Bewertung und Genehmigung spezifischer Forschungsprojekte.

Datenbankmanagement & Datenschutz Für jedes vom Konsortium genehmigte Forschungsprojekt werden die Mitglieder (PI's der beitragenden Studien) um Erlaubnis gebeten, dass ihre Daten aufgenommen werden. Die für das jeweilige Forschungsprojekt relevanten Daten werden aus den beteiligten Studien, die Interesse an dem Projekt bekundet haben, extrahiert und in die internationale AGD-Datenbank exportiert. Diese Datenbank wird von den ursprünglichen Datenbanken für die teilnehmenden Studien getrennt, sodass die Probanden nicht durch Verknüpfung identifiziert werden. Die Daten werden anonymisiert und es werden keine patientenidentifizierbaren Informationen, einschließlich des Geburtsdatums, in die internationale Datenbank exportiert. Darüber hinaus werden keine Daten, die möglicherweise die internationale AGD-Datenbank mit der der beitragenden Studien verknüpfen könnten, wie z. B. die studienspezifische Kennung für die beitragende Studie, in die internationale Datenbank exportiert.

Darüber hinaus enthält die Datenbank relevante Einzelheiten zu allen beitragenden Studien, einschließlich der Teilnehmerzahlen, des Bewertungsplans und der Sammlung biologischer Proben sowie der Messmethode.

Ethische und regulatorische Überlegungen

Internationale AGD-Datenbank Die Datenbank befindet sich in Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark, und entspricht den Datenschutzrichtlinien in Dänemark. Entsprechende behördliche Genehmigungen werden von der Datenschutzbehörde in Dänemark eingeholt.

Behördliche Genehmigungen für die beitragenden Studien Der behördliche Rahmen für den Datenaustausch mit externen Forschern ist in den verschiedenen Ländern sehr unterschiedlich. Falls erforderlich, werden von den PIs der beitragenden Studien behördliche Genehmigungen eingeholt, um anonymisierte Daten mit der internationalen Datenbank zu teilen.

Sponsoring & Finanzierung Die Datenbank wird von Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark, gesponsert. Die Studie wird vom International Center for Research and Research Training in Endocrine Disrupting Effects on Male Reproduction and Child Health (EDMaRC) finanziert.

Zur Verwaltung der Datenbank wurde ein internationales Konsortium zur Anogenitaldistanz (AGD) gegründet. Die aktuellen Mitglieder des Konsortiums sind:

Hauptermittler

1. Professor Anders Juul Leiter des EDMaRC, Professor, Leiter der Abteilung EDMaRC und der Abteilung für Wachstum und Reproduktion Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark

2. Professor Shanna H. Swan Professorin und stellvertretende Vorsitzende für Forschung und Mentoring, Abteilung für Präventivmedizin, Mount Sinai Medical Center, NY, NY, USA

   Studienleitungsgruppe

3. Dr. Ajay Thankamony Clinical Fellow und Honorary Consultant Department of Paediatrics Cambridge University Hospital, Cambridge UK
4. Professor Katharina M. Hauptabteilung für Wachstum und Reproduktion Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark
5. Dr. Marie Lindhardt Johansen Abteilung für Wachstum und Reproduktion Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark
6. Jørgen Holm Petersen Statistiker, Abteilung für Wachstum und Reproduktion Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark
7. Jørgen Riis Christensen Datenbankmanager, Abteilung für Wachstum und Reproduktion Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark
8. Hauptforscher von beitragenden Studien

Verweise

1. Juul A, Almstrup K, Andersson A-M, Jensen TK, Jorgensen N, Main KM, Meyts ER-D, Toppari J, Skakkebaek NE 2014 Mögliche fetale Determinanten männlicher Unfruchtbarkeit. Nat. Rev. Endocrinol 10: 553–562
2. Dean A, Sharpe RM 2013 Anogenitaler Abstand oder Fingerlängenverhältnis als Maß für die fetale Androgenexposition: Beziehung zur männlichen Fortpflanzungsentwicklung und ihren Störungen. J Clin Endocrinol Metab 98: 2230-2238
3. Hsieh MH, Breyer BN, Eisenberg ML, Baskin LS 2008 Assoziationen zwischen Hypospadie, Kryptorchismus, anogenitaler Distanz und endokriner Störung. CurrUrolRep 9:137-142
4. Swan SH 2006 Pränatale Phthalat-Exposition und anogenitale Distanz bei männlichen Säuglingen. Environ Health Perspect 114:A88-89
5. Mendiola J, Stahlhut RW, Jorgensen N, Liu F, Swan SH 2011 Kürzere anogenitale Distanz sagt schlechtere Samenqualität bei jungen Männern in Rochester, New York voraus. Environ Health Perspect 119:958-963
6. Sathyanarayana S, Grady R, Redmon JB, Ivicek K, Barrett E, Janssen S, Nguyen R, Swan SH 2015 Anogenitale Abstands- und Penisbreitenmessungen in der Infant Development and the Environment Study (TIDES): Methoden und Prädiktoren. J Pediatr Urol 11:76.e71-76
7. Thankamony A, Ong KK, Dunger DB, Acerini CL, Hughes IA 2009 Anogenitale Distanz von der Geburt bis zu zwei Jahren: eine Bevölkerungsstudie. EnvironHealth Perspect 117:1786-1790
8. Sathyanarayana S, Grady R, Redmon JB, Ivicek K, Barrett E, Janssen S, Nguyen R, Swan SH 2015 Anogenitale Abstands- und Penisbreitenmessungen in der Infant Development and the Environment Study (TIDES): Methoden und Prädiktoren. J Pediatr Urol