International AGD Database; Determinanter for AGD og etablering af normative data (iAGD)

Introduktion Stigende forekomst af kryptorkisme, hypospadi og testikelkræft har parallelt med det samtidige fald i mandlig fertilitet i flere lande(1). Eksponeringer af miljømæssige stoffer, som virker som hormonforstyrrende stoffer, hvilket resulterer i abnormiteter i udviklingen og funktionen af ​​fostertests, er blevet antaget at ligge til grund for disse tendenser. Disse udfald er dog relativt sjældne og forekommer i nogle tilfælde en lang periode efter eksponering. Udvikling af en følsom biomarkør for føtal androgenvirkning under spædbarnet er afgørende for at evaluere virkningerne af potentielle hormonforstyrrende miljøagenser på det reproduktive system.

Anogenital afstand (AGD) defineret som afstanden fra anus til genital tuberkel er en følsom markør for prænatal eksponering for hormonforstyrrende kemikalier hos dyr (1,2). I modsætning til hos dyr er de ydre kønsorganer dog godt differentierede hos mennesker, og de anatomiske pejlemærker til at måle AGD har været et spørgsmål om debat. Dette har resulteret i adskillige proxy-målinger af AGD ved brug af flere anteriore vartegn, såsom anterior insertion af penis, posterior insertion af penis eller perineoscrotal junction (3).

Ikke desto mindre har flere humane undersøgelser rapporteret en sammenhæng mellem eksponering for en række almindeligt anvendte miljøkemikalier og reduktion i AGD hos mennesker (1,2,4). AGD er fortsat den enkelte biomarkør, som har vist konsekvente ændringer relateret til prænatal eksponering for miljøagenser med etableret hormonforstyrrende aktivitet hos dyr. Desuden er en reduceret AGD blevet vist ved almindelige lidelser i mænds reproduktive sundhed såsom hypospadi, kryptorkisme, nedsat sædkvalitet og infertilitet (1,2,5).

Begrundelse for undersøgelsen Anvendelsen af ​​AGD i epidemiologiske undersøgelser har flere begrænsninger. Forskellige metoder anvendt til måling menes at resultere i betydelige variationer i AGD-værdierne (6). Et par små undersøgelser har også antydet muligheden for etnisk variation. Normative data er afgørende især i tværsnitsundersøgelser. Normative data for nogle typer af AGD er blevet offentliggjort, men befolkningsdata, der anvender mere standardiserede metoder til måling og om andre typer af AGD, er afgørende for at forstå den potentielle effekt af hormonforstyrrende stoffer på reproduktiv sundhed (7,8). Store datasæt fra internationalt samarbejde er vigtige for at studere variationer relateret til typer af måleteknikker og etnicitet, og udforske forholdet mellem AGD, miljøeksponeringer og mandlige reproduktionsforstyrrelser.

Formålet med projektet er at oprette en international AGD-database for at fremme og facilitere forskning inden for området relateret til AGD og derfor give forskerne adgang til et stort datasæt afledt af flere undersøgelser.

Studiedesign Kohorter af raske forsøgspersoner fra befolkningsbaserede undersøgelser, som inkluderede målinger af anogenital afstand, vil blive inkluderet.

International AGD-database En international AGD-database (IAGD) vil blive etableret og placeret i Afdelingen for Vækst og Reproduktion, Rigshospitalet, København. Databasen vil bestå af anonymiserede data fra flere undersøgelser. For hvert godkendt forskningsprojekt vil passende data blive eksporteret fra de bidragende undersøgelser til den internationale database.

Internationalt AGD-konsortium Et internationalt AGD-konsortium vil levere styringsrammen for den internationale AGD-database. Dette konsortium vil bestå af de stiftende medlemmer og et medlem fra hver af de bidragende undersøgelser. De vil være ansvarlige for at rådgive om design og struktur af databasen, evaluere og godkende specifikke forskningsprojekter.

Databasestyring og databeskyttelse For hvert forskningsprojekt, der er godkendt af konsortiet, vil medlemmerne (PI'er af de bidragende undersøgelser) blive bedt om tilladelse til, at deres data kan medtages. De data, der er relevante for hvert specifikt forskningsprojekt, vil blive udtrukket fra de bidragende undersøgelser, som udtrykte interesse for projektet og eksporteret til den internationale AGD-database. Denne database vil blive fjernet fra de oprindelige databaser for de deltagende undersøgelser, så forsøgspersonerne ikke vil blive identificeret ved kobling. Dataene vil blive anonymiseret, og ingen patientidentificerbar information inklusive fødselsdato vil blive eksporteret til den internationale database. Ydermere vil ingen data, som potentielt kunne forbinde den internationale AGD-database med den fra de bidragende undersøgelser, såsom den undersøgelsesspecifikke identifikator for den bidragende undersøgelse, blive eksporteret til den internationale database.

Derudover vil databasen have relevante detaljer om alle de bidragende undersøgelser, herunder deltagerantal, tidsplanen for vurderinger og indsamling af biologiske prøver og målemetoder.

Etiske og regulatoriske overvejelser

International AGD database Databasen vil være placeret på Rigshospitalet, København, Danmark og overholde databeskyttelsesvejledningen i Danmark. Passende myndighedsgodkendelser vil blive indhentet fra Databeskyttelsesstyrelsen i Danmark.

Myndighedsgodkendelser for de bidragende undersøgelser De lovgivningsmæssige rammer for deling af data med eksterne forskere varierer betydeligt i de forskellige lande. Regulatoriske tilladelser om nødvendigt vil blive indhentet af PI'erne for de bidragende undersøgelser til at dele anonymiserede data med den internationale database.

Sponsorering & Finansiering Databasen vil blive sponsoreret af Rigshospitalet, København, Danmark. Undersøgelsen vil blive finansieret af International Center for Research and Research Training in Endocrine Disrupting Effects on Male Reproduction and Child Health (EDMaRC).

Et internationalt Anogenital Distance (AGD) konsortium blev oprettet til at administrere databasen. De nuværende medlemmer af konsortiet er:

Chefefterforskere

1. Professor Anders Juul Leder af EDMaRC, professor, afdelingsleder EDMaRC og Afdeling for Vækst og Reproduktion Rigshospitalet, København, Danmark

2. Professor Shanna H Swan Professor og næstformand for forskning og mentorordning, afdeling for forebyggende medicin, Mount Sinai Medical Center, NY, NY, USA

   Studieledergruppe

3. Dr. Ajay Thankamony klinisk stipendiat og honorær konsulent Pædiatrisk afdeling Cambridge University Hospital, Cambridge UK
4. Professor Katharina M Hovedafdeling for Vækst og Reproduktion Rigshospitalet, København, Danmark
5. Dr. Marie Lindhardt Johansen Afdeling for Vækst og Reproduktion Rigshospitalet, København, Danmark
6. Jørgen Holm Petersen Statistiker, Afdeling for Vækst og Reproduktion Rigshospitalet, København, Danmark
7. Jørgen Riis Christensen Databasechef, Afdeling for Vækst og Reproduktion Rigshospitalet, København, Danmark
8. Hovedefterforskere af bidragende undersøgelser

Referencer

1. Juul A, Almstrup K, Andersson A-M, Jensen TK, Jorgensen N, Main KM, Meyts ER-D, Toppari J, Skakkebæk NE 2014 Possible fetal determinants of male infertility. Nat Rev Endocrinol 10:553-562
2. Dean A, Sharpe RM 2013 Anogenital afstand eller cifferlængdeforhold som mål for føtal androgeneksponering: forhold til mandlig reproduktive udvikling og dens lidelser. J Clin Endocrinol Metab 98:2230-2238
3. Hsieh MH, Breyer BN, Eisenberg ML, Baskin LS 2008 Sammenslutninger blandt hypospadier, kryptorkisme, anogenital afstand og endokrin forstyrrelse. CurrUrolRep 9:137-142
4. Swan SH 2006 Prænatal ftalateksponering og anogenital afstand hos mandlige spædbørn. Environ Health Perspect 114:A88-89
5. Mendiola J, Stahlhut RW, Jorgensen N, Liu F, Swan SH 2011 Kortere anogenital afstand forudsiger dårligere sædkvalitet hos unge mænd i Rochester, New York. Environ Health Perspect 119:958-963
6. Sathyanarayana S, Grady R, Redmon JB, Ivicek K, Barrett E, Janssen S, Nguyen R, Swan SH 2015 Målinger af anogenital afstand og penisbredde i The Infant Development and the Environment Study (TIDES): Metoder og prædiktorer. J Pediatr Urol 11:76.e71-76
7. Thankamony A, Ong KK, Dunger DB, Acerini CL, Hughes IA 2009 Anogenital afstand fra fødsel til to år: en befolkningsundersøgelse. EnvironHealth Perspect 117:1786-1790
8. Sathyanarayana S, Grady R, Redmon JB, Ivicek K, Barrett E, Janssen S, Nguyen R, Swan SH 2015 Målinger af anogenital afstand og penisbredde i The Infant Development and the Environment Study (TIDES): Metoder og prædiktorer. J Pediatr Urol