Internationale AGD-database; Determinanten van AGD en vaststelling van normatieve gegevens (iAGD)

Inleiding De toenemende incidentie van cryptorchisme, hypospadie en teelbalkanker loopt parallel met de gelijktijdige achteruitgang van de mannelijke vruchtbaarheid in verschillende landen(1). Aangenomen wordt dat blootstellingen aan omgevingsfactoren, die werken als hormoonontregelaars en resulteren in afwijkingen in de ontwikkeling en functie van foetale tests, aan deze trends ten grondslag liggen. Deze uitkomsten zijn echter relatief zeldzaam en treden in sommige gevallen pas lang na blootstelling op. Ontwikkeling van een gevoelige biomarker van foetale androgeenactie tijdens de kindertijd is van cruciaal belang om de effecten van potentiële hormoonontregelende omgevingsagentia op het voortplantingssysteem te evalueren.

De anogenitale afstand (AGD), gedefinieerd als de afstand van de anus tot de genitale tuberkel, is een gevoelige marker voor prenatale blootstelling aan hormoonontregelende chemicaliën bij dieren (1,2). In tegenstelling tot bij dieren zijn de uitwendige genitaliën echter goed gedifferentieerd bij mensen en de anatomische oriëntatiepunten om AGD te meten zijn een punt van discussie geweest. Dit heeft geresulteerd in verschillende proxymetingen van AGD met behulp van meerdere anterieure oriëntatiepunten zoals anterieure insertie van de penis, posterieure insertie van de penis of perineoscrotale overgang (3).

Desalniettemin hebben verschillende onderzoeken bij mensen een verband aangetoond tussen blootstelling aan een verscheidenheid aan veelgebruikte milieuchemicaliën en vermindering van AGD bij mensen (1,2,4). AGD blijft de enige biomarker, die consistente veranderingen heeft laten zien in verband met prenatale blootstelling aan omgevingsagentia met bewezen hormoonontregelende activiteit bij dieren. Bovendien is een verminderde AGD aangetoond bij veelvoorkomende aandoeningen van de mannelijke reproductieve gezondheid, zoals hypospadie, cryptorchisme, verminderde spermakwaliteit en onvruchtbaarheid (1,2,5).

Rationale voor de studie Het gebruik van AGD in epidemiologische studies heeft verschillende beperkingen. Aangenomen wordt dat verschillende meetmethoden resulteren in aanzienlijke variaties in de AGD-waarden (6). Een paar kleine studies hebben ook de mogelijkheid van etnische variatie gesuggereerd. Normatieve gegevens zijn van vitaal belang, vooral in cross-sectionele studies. Er zijn normatieve gegevens voor sommige soorten AGD gepubliceerd, maar bevolkingsgegevens die gebruik maken van meer gestandaardiseerde meetmethoden en voor andere soorten AGD zijn essentieel om het potentiële effect van hormoonontregelende stoffen op de reproductieve gezondheid te begrijpen (7,8). Grote datasets van internationale samenwerking zijn belangrijk om variaties met betrekking tot soorten meettechnieken en etniciteit te bestuderen, en om de relatie tussen AGD, blootstelling aan het milieu en mannelijke voortplantingsstoornissen te onderzoeken.

Het doel van het project is het opzetten van een internationale AGD-database om onderzoek op het gebied van AGD te bevorderen en te vergemakkelijken en de onderzoekers daarom toegang te geven tot een grote dataset die is afgeleid van meerdere studies.

Onderzoeksopzet Cohorten van gezonde proefpersonen uit populatiegebaseerde onderzoeken die metingen van de anogenitale afstand omvatten, zullen worden opgenomen.

Internationale AGD-database Er zal een internationale AGD-database (IAGD) worden opgezet en worden ondergebracht bij het Department of Growth and Reproduction, Rigshospitalet, Kopenhagen, Denemarken. De database zal bestaan ​​uit geanonimiseerde gegevens uit meerdere onderzoeken. Voor elk goedgekeurd onderzoeksproject worden de juiste gegevens uit de bijdragende studies geëxporteerd naar de internationale database.

Internationaal AGD-consortium Een internationaal AGD-consortium zal het bestuurskader voor de internationale AGD-database leveren. Dit consortium zal bestaan ​​uit de stichtende leden en een lid van elk van de bijdragende studies. Zij zullen verantwoordelijk zijn voor het adviseren over het ontwerp en de structuur van de database, en voor het evalueren en goedkeuren van specifieke onderzoeksprojecten.

Databasebeheer & gegevensbescherming Voor elk door het consortium goedgekeurd onderzoeksproject wordt aan de leden (PI's van de bijdragende studies) toestemming gevraagd voor opname van hun gegevens. De gegevens die relevant zijn voor elk specifiek onderzoeksproject zullen worden geëxtraheerd uit de bijdragende onderzoeken die belangstelling toonden voor het project en worden geëxporteerd naar de internationale AGD-database. Deze database zal worden ontkoppeld van de originele databases voor de deelnemende onderzoeken, zodat proefpersonen niet door koppeling kunnen worden geïdentificeerd. De gegevens worden geanonimiseerd en er wordt geen identificeerbare patiëntinformatie, inclusief de geboortedatum, geëxporteerd naar de internationale database. Bovendien zullen er geen gegevens die de internationale AGD-database zouden kunnen koppelen aan die van de bijdragende studies, zoals de studiespecifieke identificatiecode voor de bijdragende studie, worden geëxporteerd naar de internationale database.

Bovendien zal de database relevante details bevatten van alle bijdragende onderzoeken, inclusief het aantal deelnemers, het schema van beoordelingen en het verzamelen van biologische monsters, en de meetmethode.

Ethische en regelgevende overwegingen

Internationale AGD-database De database bevindt zich in Rigshospitalet, Kopenhagen, Denemarken en voldoet aan de richtlijnen voor gegevensbescherming in Denemarken. Passende regelgevende goedkeuringen zullen worden verkregen van het bureau voor gegevensbescherming in Denemarken.

Regelgevende goedkeuringen voor de bijdragende onderzoeken Het regelgevend kader voor het delen van gegevens met externe onderzoekers varieert aanzienlijk in de verschillende landen. Indien nodig zullen de PI's van de bijdragende onderzoeken wettelijke toestemming verkrijgen om geanonimiseerde gegevens te delen met de internationale database.

Sponsoring en financiering De database wordt gesponsord door Rigshospitalet, Kopenhagen, Denemarken. De studie zal worden gefinancierd door het International Centre for Research and Research Training in Endocrine Disrupting Effects on Male Reproduction and Child Health (EDMaRC).

Voor het beheer van de database werd een internationaal consortium voor Anogenital Distance (AGD) opgericht. De huidige leden van het consortium zijn:

Hoofdonderzoekers

1. Professor Anders Juul Leider van EDMaRC, Professor, afdelingshoofd EDMaRC en Afdeling Groei en Reproductie Rigshospitalet, Kopenhagen, Denemarken

2. Professor Shanna H Swan Professor en vice-voorzitter voor onderzoek en begeleiding, Afdeling Preventieve Geneeskunde, Mount Sinai Medical Center, NY, NY, VS.

   Studie beheer groep

3. Dr. Ajay Thankamony Clinical Fellow en ere-consulent Department of Paediatrics Cambridge University Hospital, Cambridge UK
4. Professor Katharina M Hoofdafdeling van groei en voortplanting Rigshospitalet, Kopenhagen, Denemarken
5. Dr. Marie Lindhardt Johansen Afdeling Groei en Reproductie Rigshospitalet, Kopenhagen, Denemarken
6. Jørgen Holm Petersen Statisticus, Afdeling Groei en Reproductie Rigshospitalet, Kopenhagen, Denemarken
7. Jørgen Riis Christensen Databasemanager, Afdeling Groei en Reproductie Rigshospitalet, Kopenhagen, Denemarken
8. Hoofdonderzoekers van bijdragende onderzoeken

Referenties

1. Juul A, Almstrup K, Andersson AM, Jensen TK, Jorgensen N, Main KM, Meyts ER-D, Toppari J, Skakkebaek NE 2014 Mogelijke foetale determinanten van mannelijke onvruchtbaarheid. Nat Rev Endocrinol 10:553-562
2. Dean A, Sharpe RM 2013 Anogenitale afstand of cijferlengteverhouding als maatstaf voor foetale androgeenblootstelling: relatie tot mannelijke reproductieve ontwikkeling en de stoornissen ervan. J Clin Endocrinol Metab 98:2230-2238
3. Hsieh MH, Breyer BN, Eisenberg ML, Baskin LS 2008 Associaties tussen hypospadie, cryptorchisme, anogenitale afstand en hormoonontregeling. CurrUrol Rep 9:137-142
4. Swan SH 2006 Prenatale ftalaatblootstelling en anogenitale afstand bij mannelijke zuigelingen. Milieugezondheidsperspectief 114:A88-89
5. Mendiola J, Stahlhut RW, Jorgensen N, Liu F, Swan SH 2011 Kortere anogenitale afstand voorspelt slechtere spermakwaliteit bij jonge mannen in Rochester, New York. Milieugezondheidsperspectief 119:958-963
6. Sathyanarayana S, Grady R, Redmon JB, Ivicek K, Barrett E, Janssen S, Nguyen R, Swan SH 2015 Anogenitale afstand en penisbreedtemetingen in The Infant Development and the Environment Study (TIDES): Methoden en voorspellers. J Pediatr Urol 11:76.e71-76
7. Thankamony A, Ong KK, Dunger DB, Acerini CL, Hughes IA 2009 Anogenitale afstand van geboorte tot twee jaar: een populatieonderzoek. MilieuGezondheid Perspectief 117:1786-1790
8. Sathyanarayana S, Grady R, Redmon JB, Ivicek K, Barrett E, Janssen S, Nguyen R, Swan SH 2015 Anogenitale afstand en penisbreedtemetingen in The Infant Development and the Environment Study (TIDES): Methoden en voorspellers. J Pediatr Urol