Studie k vyhodnocení dávkovacích režimů fexinidazolu pro léčbu dospělých pacientů s Chagasovou chorobou

Chagasova nemoc (CD) patří mezi celosvětově nejvíce opomíjené nemoci. V Latinské Americe je endemickým výskytem CD 21 zemí s odhadem 100 milionů lidí ohrožených touto nemocí. Odhady z 80. let naznačovaly, že bylo infikováno asi 16 milionů až 18 milionů jedinců. V 90. letech, po řadě nadnárodních kontrolních iniciativ, byly odhady počtu nakažených v roce 2001 revidovány na 9,8 milionu. Odhadovaná zátěž nemocí z hlediska počtu let života přizpůsobených zdravotnímu postižení (DALY) klesla z 2,7 milionu v roce 1990 na 586 000 v roce 2001. Nedávné odhady PAHO (2006) uvádějí 7,54 milionu infikovaných lidí a 55 185 nových případů ročně. Naléhavě potřebujeme nové bezpečné a účinné způsoby léčby Chagasovy choroby. Současné možnosti chemoterapie CD mají významná omezení, včetně dlouhého trvání léčby a obav o bezpečnost a snášenlivost. Po mnoho let byly inhibitory dráhy biosyntézy sterolů, jako je posakonazol a ravukonazol, považovány za nejslibnější nové léky kandidátů na Chagasovu chorobu. V návaznosti na nedávné výsledky studie CHAGAZASOL, výzkumem zahájené studie provedené v Barceloně, kde byla pozorována vysoká míra opětovného oživení v ramenech s posakonazolem (80–90 %, oproti 5 % v rameni s benznidazolem), existují zvýšené obavy z budoucnosti třídy. Nitroimidazoly jsou dobře známou třídou farmakologicky aktivních sloučenin, z nichž několik prokázalo dobrou aktivitu proti trypanosomům. Zatímco obavy ohledně mutagenity a bezpečnosti zmírnily jejich potenciál jako kandidátů na léčiva, několik členů této rodiny je široce používáno jako antibiotika, což naznačuje, že je možné vybrat sloučeniny s přijatelným profilem aktivity/toxicity v této třídě. Fexinidazol byl v preklinickém vývoji jako širokospektrální antiprotozoální léčivo firmou Hoechst v 70. až 80. letech 20. století, ale v té době se o jeho klinickém vývoji nepokračovalo. Molekula byla „znovu objevena“ a vybrána pro vývoj iniciativou Drugs for Neglected Diseases (DNDi) jako nový kandidát na spavou nemoc, po systematickém přezkoumání a profilování více než 700 nitroheterocyklických sloučenin (většinou nitroimidazolů) z různých zdrojů. , která zahrnovala hodnocení antiparazitární aktivity a mutagenního potenciálu. Fexinidazol prošel rozsáhlými regulačními toxikologickými studiemi, včetně farmakologické bezpečnosti (respirační, kardiovaskulární a obecné chování) a 4 týdny toxikokinetických studií po opakovaných dávkách u potkanů ​​a psů. Společnost Hoechst provedla 90denní toxikologické studie, které umožnily ověření 3měsíčního dávkování u potkanů ​​na dávku 800 mg/kg/den a u psa až do 125 mg/kg/den. Celkově bylo zjištěno, že fexinidazol je dobře snášen, bez specifické toxicity nebo jiných obav.

V letech 2010–2011 provedla společnost DNDi několik klinických studií fáze I hodnotících bezpečnost a farmakokinetiku fexinidazolu u lidských dobrovolníků podávaných v jedné a více dávkách. Stěžejní klinická studie bezpečnosti a účinnosti fáze II/III u pacientů se spavou nemocí byla zahájena v roce 2012 a dosud ukazuje povzbudivý profil bezpečnosti a snášenlivosti a expozici u pacientů.

Fexinidazol byl dříve popsán jako účinný a lepší než benznidazol nebo nifurtimox v jednom modelu akutní myší infekce s kmenem T. cruzi Brazil 32, ale metodiky používané ke stanovení léčby již nejsou považovány za nejpřesnější. V nedávné době studie in vitro provedené v Institute Pasteur Korea (IPK) ukázaly, že původní fexinidazol a jeho metabolity (M1 a M2) jsou víceméně ekvipotentní oproti T. cruzi in vitro (kmen Tulahuen). Fexinidazol sulfon (M2) je účinný proti skupině kmenů T. cruzi (nezahrnuje Colombiana nebo VL-10), i když ve vyšších koncentracích než benznidazol (2 až 4krát). Fexinidazol Sulfone vyžaduje 72 až 96 hodin expozice při koncentracích 100 mM nebo vyšších (31 mg/ml) u kmene Y; Benznidazol vykazuje stejnou kinetiku, ale vyžaduje expozici při nižší koncentraci 12,5 mM (3,3 mg/ml).