Tanulmány a fexinidazol adagolási rendjének értékelésére Chagas-kórban szenvedő felnőtt betegek kezelésére

A Chagas-kór (CD) a világ leginkább elhanyagolt betegségei közé tartozik. Latin-Amerikában 21 országban endemiás a CD, és a becslések szerint 100 millió embert veszélyeztet a betegség. Az 1980-as évek becslései szerint mintegy 16-18 millió ember fertőződött meg. Az 1990-es években egy sor multinacionális ellenőrzési kezdeményezés után a fertőzöttek számának becsléseit 2001-ben 9,8 millióra módosították. A becsült betegségteher a rokkantsághoz igazított életévekben (DALY) az 1990-es 2,7 millióról 2001-re 586 000-re csökkent. A PAHO (2006) legújabb becslései 7,54 millió fertőzöttet és 55 185 új esetet jeleznek évente. Sürgősen új, biztonságos és hatékony kezelésekre van szükség a Chagas-kór kezelésére. A CD jelenlegi kemoterápiás lehetőségeinek jelentős korlátai vannak, beleértve a hosszú kezelési időt, valamint a biztonsági és tolerálhatósági aggályokat. Sok éven át a szterolok bioszintézis-útvonalának gátlóit, például a pozakonazolt és a ravukonazolt tekintették a Chagas-kór legígéretesebb új gyógyszerjelöltjeinek. A CHAGAZASOL, a kutatók által kezdeményezett barcelonai vizsgálat közelmúltbeli eredményeit követően, ahol a pozakonazol-kezelési karokban magas kiújulási arányt figyeltek meg (80-90%, szemben a benznidazol-karon 5%-kal), fokozott aggodalomra ad okot a jövő. az osztályból. A nitroimidazolok a farmakológiailag aktív vegyületek jól ismert osztályát képezik, amelyek közül több jó hatást mutatott a tripanoszómákkal szemben. Míg a mutagenitás és a biztonságosság miatti aggodalmak csökkentették a potenciális gyógyszerjelölteket, e család számos tagja széles körben használatos antibiotikumként, ami azt jelzi, hogy ebben az osztályban lehetséges elfogadható aktivitási/toxicitási profillal rendelkező vegyületeket kiválasztani. A fexinidazolt a Hoechst széles spektrumú protozoaellenes gyógyszerként a preklinikai fejlesztés alatt állta az 1970-es és 1980-as években, de klinikai fejlesztését akkoriban nem folytatták. A molekulát a „Drugs for Geglected Diseases” kezdeményezés (DNDi) „újra fedezte fel” és választotta ki fejlesztésre, mint az alvásbetegség új gyógyszerjelöltjeként, több mint 700, különböző forrásokból származó nitroheterociklusos vegyület (főleg nitroimidazol) szisztematikus áttekintését és profilalkotását követően. , amely magában foglalta az antiparazita aktivitás és a mutagén potenciál értékelését. A fexinidazol kiterjedt szabályozási toxikológiai vizsgálatokon esett át, beleértve a biztonságossági farmakológiai (légzési, kardiovaszkuláris és általános viselkedés) és 4 hetes ismételt dózisú toxikokinetikai vizsgálatokat patkányokon és kutyákon. A Hoechst 90 napos toxikológiai vizsgálatokat végzett, amelyek lehetővé tették a 3 hónapos adagolás validálását patkányokon 800 mg/kg/nap dózisig és kutyán legfeljebb 125 mg/kg/nap dózisig. Összességében azt találták, hogy a fexinidazol jól tolerálható, és nincs specifikus toxicitása vagy egyéb aggálya.

2010 és 2011 között a DNDi több I. fázisú klinikai vizsgálatot végzett a fexinidazol biztonságosságának és farmakokinetikájának értékelésére önkénteseken, egyszeri és többszöri adagokban. 2012-ben megkezdődött az alvászavaros betegeken végzett, II./III. fázisú klinikai biztonságossági és hatásossági vizsgálat, amely a mai napig biztató biztonságossági és tolerálhatósági profilt, valamint a betegek expozícióját mutatja.

A fexinidazolt korábban a T. cruzi Brazil 32 törzzsel végzett akut egérfertőzési modellben hatékonynak és jobbnak, mint a benznidazolt vagy a nifurtimoxot leírták, de a gyógyulás megállapítására használt módszereket már nem tartják a legpontosabbnak. A közelmúltban az Institute Pasteur Korea-ban (IPK) végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a fexinidazol kiindulási anyaga és metabolitjai (M1 és M2) többé-kevésbé ekvipotensek a T. cruzi-val szemben in vitro (Tulahuen törzs). A fexinidazol-szulfon (M2) hatásos a T. cruzi törzsekkel szemben (a Colombiana és a VL-10 kivételével), bár magasabb koncentrációban, mint a benznidazol (2-4-szeres). A fexinidazol-szulfon 72-96 órás expozíciót igényel 100 mM (31 mg/ml) vagy annál nagyobb koncentrációban az Y törzzsel; A benznidazol ugyanazt a kinetikát mutatja, de alacsonyabb, 12,5 mM (3,3 mg/ml) koncentrációjú expozíciót igényel.